In vivo behavior of nanoparticles

In biomedical research, various nanoparticles (NPs) are being developed for clinical applications ranging from diagnostics to therapy, utilizing their unique physicochemical properties as well as their high versatility. For each application it is essential that the NPs efficiently reach their target site in the body, for example, a specific cell type or substructure within an organ. Hence, the aim of this thesis was to study the microdistribution of quantum dots (QDs) in muscle tissue of healthy mice. To investigate the influence of surface modifications on the tissue distribution, QDs with either a polyethylene glycol (PEG) or a carboxyl surface coating were applied. Chapter 2 [Nekolla et al., 2016] demonstrates by means of in vivo real-time fluorescence microscopy, particle tracking, and transmission electron microscopy that the microdistribution of QDs is strongly influenced by their respective surface modification. Locally injected carboxyl QDs preferentially bind to constituents of the extracellular matrix, such as collagen fibers and basement membranes. Furthermore, carboxyl QDs are localized in caveolae of endothelial cells as well as in endothelial junctions, enabling them to translocate into the vessel lumen. In contrast, PEG QDs show little interaction with tissue components, but mainly diffuse in the interstitial space. The data suggest that constituents of the extracellular matrix act as a selective barrier depending on the QD surface modification. Chapter 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] shows that immune cells play a part in the microdistribution of NPs in the tissue. By intraarterial injection of carboxyl QDs it was demonstrated that perivascular and tissue-resident macrophages are interconnected by microtubule-containing tubular membranous structures, so-called membrane nanotubes (MNTs). Inside these MNTs, carboxyl QDs are exclusively contained in vesicles, which are transported along the microtubules by molecular motors. Taken together, this thesis elucidates the extra-, intra-, and intercellular distribution of QDs at the microscopic tissue scale. The choice of surface modification critically influences the microdistribution, which should be considered for the future design of NPs that are intended for the use in biomedical applications. Furthermore, it is important to keep in mind that the distribution of NPs in the tissue takes place via different routes including the transport via networks of cells interconnected by MNTs.In der biomedizinischen Forschung werden diverse Nanopartikel (NP) für klinische Anwendungen, die von Diagnostik bis Therapie reichen, entwickelt. Dabei werden die einzigartigen physikalisch-chemischen Eigenschaften sowie die große Vielseitigkeit der NP genutzt. Für jede Anwendung ist es essentiell, dass die NP im Körper ihr Ziel erreichen, z.B. einen bestimmten Zelltyp oder eine spezifische Unterstruktur in einem Organ. Daher war das Ziel dieser Dissertation, die Mikrodistribution von Quantenpunkten (quantum dots, QDs) in Muskelgewebe von gesunden Mäusen zu untersuchen. Um den Einfluss der Oberflächenmodifikation auf die Verteilung im Gewebe zu erforschen, wurden QDs mit Polyethylenglycol (PEG)- oder Carboxyl- Oberflächengruppen verwendet. Kapitel 2 [Nekolla et al., 2016] zeigt mit Hilfe von Echtzeit-Fluoreszenzmikroskopie, Partikel-Tracking und Transmissionselektronenmikroskopie, dass die Mikrodistribution von QDs stark von der Oberflächenmodifikation beeinflusst wird. Lokal injizierte Carboxyl-QDs binden an Elemente der Extrazellulärmatrix wie Kollagenfasern und Basalmembranen. Darüberhinaus befinden sich Carboxyl-QDs in endothelialen Caveolae sowie in Zell-Zell-Kontakten zwischen Endothelzellen, was die Translokation in das Gefäßlumen erlaubt. Im Gegensatz dazu tritt nur wenig Interaktion zwischen PEG-QDs und Gewebekomponenten auf, vielmehr diffundieren PEG-QDs hauptsächlich im Interstitium. Die Daten deuten darauf hin, dass Bestandteile der Extrazellulärmatrix je nach QD-Oberflächenmodifikation als selektive Barriere wirken. Kapitel 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] legt dar, dass Immunzellen einen Anteil an der Mikrodistribution von NP im Gewebe haben. Mithilfe von intraarterieller Injektion von Carboxyl-QDs wurde gezeigt, dass perivaskuläre und gewebsständige Makrophagen durch röhrenförmige Membranstrukturen, sog. membrane nanotubes (MNTs), die Mikrotubuli enthalten, verbunden sind. Carboxyl-QDs befinden sich in den MNTs ausschließlich in Vesikeln, die mit Hilfe von molekularen Motoren entlang der Mikrotubuli transportiert werden. Zusammengefasst erläutert diese Dissertation die extra-, intra- und interzelluläre Verteilung von QDs auf der mikroskopischen Gewebeebene. Die Wahl der Oberflächenmodifikation hat einen entscheidenden Einfluss auf die Mikrodistribution. Dies sollte für die zukünftige Entwicklung von NP für biomedizinische Anwendungen bedacht werden. Darüberhinaus ist es wichtig zu berücksichtigen, dass NP im Gewebe auf unterschiedliche Art und Weise verteilt werden. Dazu zählt auch der Transport in Netzwerken von Zellen, die durch MNTs verbunden sind

The cohort of the atomic bomb survivors: major basis of radiation safety regulations

Since 1950 about 87 000 A-bomb survivors from Hiroshima and Nagasaki have been monitored within the framework of the Life Span Study, to quantify radiation-induced late effects. In terms of incidence and mortality, a statistically significant excess was found for leukemia and solid tumors. In another major international effort, neutron and gamma radiation doses were estimated, for those survivors (Dosimetry System DS02). Both studies combined allow the deduction of risk coefficients that serve as a basis for international safety regulations. As an example, current results on all solid tumors combined suggest an excess relative risk of 0.47 per Sievert for an attained age of 70 years, for those who were exposed at an age of 30 years. After exposure to an effective dose of one Sievert the solid tumor mortality would thus be about 50% larger than that expected for a similar cohort not exposed to any ionizing radiation from the bombs

Epidemiologie des strahleninduzierten Mammakarzinoms

Die Bewertung des Brustkrebsrisikos nach Einwirkung ionisierender Strahlen kann sich auf eine solide Basis epidemiologischer Studien stützen. Diese reicht von den Beobachtungen an den japanischen Frauen, die die Atombombenangriffe überlebten, bis hin zu den Erfahrungen aus der diagnostischen und therapeutischen Anwendung ionisierender Strahlung, hauptsächlich von Röntgenstrahlung. Zusätzliche Informationen liefern Studien von beruflich strahlenexponierten Frauen. Die Abschätzung des strahlenbedingten Risikos lässt sich jedoch nicht von der Unsicherheit befreien, die dadurch bedingt ist, dass erhöhte Brustkrebsraten nur bei höheren Strahlendosen und auch nur bei den Frauen beobachtet wurden, die in jüngerem Alter solchen Strahlendosen ausgesetzt waren. Bei Brustkrebs wird im Einklang mit den vorliegenden epidemiologischen Beobachtungen von einer linearen Dosis-Effekt-Beziehung ausgegangen. Bei Risikoschätzungen für den Strahlenschutz (also für geringe Dosiswerte) handelt es sich daher um lineare Extrapolationen in einen Dosisbereich, in dem die vermuteten Gesundheitsschäden nicht mehr erkennbar sind. In den epidemiologischen Studien zu strahleninduziertem Brustkrebs wurden – über alle Altersgruppen gemittelt – zumeist signifikant erhöhte Brustkrebsraten in den Expositionsgruppen beobachtet. Die zusätzlichen relativen Raten, d.h. die Anzahl der strahlenbedingten Fälle pro spontanem Fall, nehmen jedoch mit zunehmendem Alter bei Bestrahlung deutlich ab. Für Frauen, die zum Zeitpunkt der Exposition älter als 50 Jahre alt waren, lässt sich eine strahlenbedingte Erhöhung der Brustkrebsraten nicht mehr belegen. Bei Brustkrebs lässt sich die zusätzliche relative Rate häufig genauso gut oder besser in Abhängigkeit vom Lebensalter (Alter im Laufe der Beobachtung) beschreiben. Die zusätzlichen relativen Raten pro Dosiseinheit nehmen dabei mit zunehmendem Lebensalter ab. Die Hauptquelle unseres derzeitigen Wissens über Strahlenrisiken sind die Daten der japanischen Atombombenüberlebenden. Problematisch bei der Übertragung dieser Risikoschätzungen auf eine westliche Bevölkerung ist die Tatsache, dass die Normalraten für Brustkrebs in Japan deutlich geringer sind als in den USA oder in Europa. Wendet man daher die bei den japanischen Atombombenüberlebenden beobachteten zusätzlichen relativen Brustkrebsraten auf westliche Normalraten an ("multiplikatives Transfermodell"), so erhält man eine weit höhere Anzahl strahlenbedingter Brustkrebsfälle als bei einer Übertragung der zusätzlichen absoluten Raten ("additives Transfermodell"). Die in Bezug auf den Brustkrebs kritische Problematik des Risikotransfers von einer japanischen auf eine westliche Bevölkerung kann vermieden werden, indem auf Risikoschätzungen für Kohorten westlicher Frauen, die aus medizinischen Gründen strahlenexponiert wurden, zurückgegriffen wird (z.B. Tbc-Patientinnen aus den USA, die zur Kontrolle eines künstlich induzierten Pneumothorax häufig wiederholten Röntgendurchleuchtungen unterzogen wurden). Obgleich die Verursachung von Brustkrebs durch ionisierende Strahlung in zahlreichen Studien und sehr sorgfältig untersucht wurde, ist das Thema "strahleninduzierter Brustkrebs" komplex und mit zahlreichen Unsicherheiten behaftet. Es ist daher durchaus problematisch, das theoretisch erhöhte Brustkrebsrisiko nach relativ geringen Dosen ionisierender Strahlen – wie dies beispielsweise bei Mammographien der Fall ist – zu quantifizieren. Unabhängig von der Beurteilung des Strahlenrisikos könnte ein Mammographie-Screening, das entsprechend den europäischen Leitlinien durchgeführt wird, die kollektive Strahlendosis in Deutschland senken, da in Deutschland ein nicht-organisiertes ("verdecktes") Screening stattfindet, bei dem höchstwahrscheinlich zu viele Frauen mit im Mittel zu hoher Strahlendosis mittels Mammographie untersucht werden

Epidemiologie des strahleninduzierten Mammakarzinoms

Die Bewertung des Brustkrebsrisikos nach Einwirkung ionisierender Strahlen kann sich auf eine solide Basis epidemiologischer Studien stützen. Diese reicht von den Beobachtungen an den japanischen Frauen, die die Atombombenangriffe überlebten, bis hin zu den Erfahrungen aus der diagnostischen und therapeutischen Anwendung ionisierender Strahlung, hauptsächlich von Röntgenstrahlung. Zusätzliche Informationen liefern Studien von beruflich strahlenexponierten Frauen. Die Abschätzung des strahlenbedingten Risikos lässt sich jedoch nicht von der Unsicherheit befreien, die dadurch bedingt ist, dass erhöhte Brustkrebsraten nur bei höheren Strahlendosen und auch nur bei den Frauen beobachtet wurden, die in jüngerem Alter solchen Strahlendosen ausgesetzt waren. Bei Brustkrebs wird im Einklang mit den vorliegenden epidemiologischen Beobachtungen von einer linearen Dosis-Effekt-Beziehung ausgegangen. Bei Risikoschätzungen für den Strahlenschutz (also für geringe Dosiswerte) handelt es sich daher um lineare Extrapolationen in einen Dosisbereich, in dem die vermuteten Gesundheitsschäden nicht mehr erkennbar sind. In den epidemiologischen Studien zu strahleninduziertem Brustkrebs wurden – über alle Altersgruppen gemittelt – zumeist signifikant erhöhte Brustkrebsraten in den Expositionsgruppen beobachtet. Die zusätzlichen relativen Raten, d.h. die Anzahl der strahlenbedingten Fälle pro spontanem Fall, nehmen jedoch mit zunehmendem Alter bei Bestrahlung deutlich ab. Für Frauen, die zum Zeitpunkt der Exposition älter als 50 Jahre alt waren, lässt sich eine strahlenbedingte Erhöhung der Brustkrebsraten nicht mehr belegen. Bei Brustkrebs lässt sich die zusätzliche relative Rate häufig genauso gut oder besser in Abhängigkeit vom Lebensalter (Alter im Laufe der Beobachtung) beschreiben. Die zusätzlichen relativen Raten pro Dosiseinheit nehmen dabei mit zunehmendem Lebensalter ab. Die Hauptquelle unseres derzeitigen Wissens über Strahlenrisiken sind die Daten der japanischen Atombombenüberlebenden. Problematisch bei der Übertragung dieser Risikoschätzungen auf eine westliche Bevölkerung ist die Tatsache, dass die Normalraten für Brustkrebs in Japan deutlich geringer sind als in den USA oder in Europa. Wendet man daher die bei den japanischen Atombombenüberlebenden beobachteten zusätzlichen relativen Brustkrebsraten auf westliche Normalraten an ("multiplikatives Transfermodell"), so erhält man eine weit höhere Anzahl strahlenbedingter Brustkrebsfälle als bei einer Übertragung der zusätzlichen absoluten Raten ("additives Transfermodell"). Die in Bezug auf den Brustkrebs kritische Problematik des Risikotransfers von einer japanischen auf eine westliche Bevölkerung kann vermieden werden, indem auf Risikoschätzungen für Kohorten westlicher Frauen, die aus medizinischen Gründen strahlenexponiert wurden, zurückgegriffen wird (z.B. Tbc-Patientinnen aus den USA, die zur Kontrolle eines künstlich induzierten Pneumothorax häufig wiederholten Röntgendurchleuchtungen unterzogen wurden). Obgleich die Verursachung von Brustkrebs durch ionisierende Strahlung in zahlreichen Studien und sehr sorgfältig untersucht wurde, ist das Thema "strahleninduzierter Brustkrebs" komplex und mit zahlreichen Unsicherheiten behaftet. Es ist daher durchaus problematisch, das theoretisch erhöhte Brustkrebsrisiko nach relativ geringen Dosen ionisierender Strahlen – wie dies beispielsweise bei Mammographien der Fall ist – zu quantifizieren. Unabhängig von der Beurteilung des Strahlenrisikos könnte ein Mammographie-Screening, das entsprechend den europäischen Leitlinien durchgeführt wird, die kollektive Strahlendosis in Deutschland senken, da in Deutschland ein nicht-organisiertes ("verdecktes") Screening stattfindet, bei dem höchstwahrscheinlich zu viele Frauen mit im Mittel zu hoher Strahlendosis mittels Mammographie untersucht werden

Use of Nuclear Magnetic Resonance Imaging Angiography to Follow-Up Arterial Remodeling in an Animal Model

Appropriately sized arteries in small animals may be possible models for studying the remodeling process as occurs after arterial balloon injury in humans. Magnetic resonance imaging (MRI) is able to noninvasively image tissue in vivo. To date, small animal angiog raphy models have mostly used research-dedicated instruments and resolution, which are not universally available.Experiments were carried out on a rat aorta model of remodeling in vivo (n=40). Arteries were injured by oversized balloon dilation; control arteries were uninjured. Angiography imaging was performed immediately before sacrifice with an unmodified clinical MRI unit, a 1.5 Tesla MR tomograph with a 20-cm-diameter coil. Longitudinal MRI pictures of the aorta and morphometry of tissue sections to measure luminal and arterial wall areas were analyzed with use of computer-assisted techniques.Comparison of dimensions demonstrated correlation between MRI and histology measurements of the lumen. MRI and morphometry showed a gradual increase in mean luminal area over 6 weeks following injury. The lumen increase correlated with total arterial area and thickness.In this rat aorta model, remodeling documented at histology was followed-up in vivo. The use of such clinical MRI scanners has potential to reduce animal numbers needed to follow-up the remodeling process after therapeutic intervention

In vivo behavior of nanoparticles

In biomedical research, various nanoparticles (NPs) are being developed for clinical applications ranging from diagnostics to therapy, utilizing their unique physicochemical properties as well as their high versatility. For each application it is essential that the NPs efficiently reach their target site in the body, for example, a specific cell type or substructure within an organ. Hence, the aim of this thesis was to study the microdistribution of quantum dots (QDs) in muscle tissue of healthy mice. To investigate the influence of surface modifications on the tissue distribution, QDs with either a polyethylene glycol (PEG) or a carboxyl surface coating were applied. Chapter 2 [Nekolla et al., 2016] demonstrates by means of in vivo real-time fluorescence microscopy, particle tracking, and transmission electron microscopy that the microdistribution of QDs is strongly influenced by their respective surface modification. Locally injected carboxyl QDs preferentially bind to constituents of the extracellular matrix, such as collagen fibers and basement membranes. Furthermore, carboxyl QDs are localized in caveolae of endothelial cells as well as in endothelial junctions, enabling them to translocate into the vessel lumen. In contrast, PEG QDs show little interaction with tissue components, but mainly diffuse in the interstitial space. The data suggest that constituents of the extracellular matrix act as a selective barrier depending on the QD surface modification. Chapter 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] shows that immune cells play a part in the microdistribution of NPs in the tissue. By intraarterial injection of carboxyl QDs it was demonstrated that perivascular and tissue-resident macrophages are interconnected by microtubule-containing tubular membranous structures, so-called membrane nanotubes (MNTs). Inside these MNTs, carboxyl QDs are exclusively contained in vesicles, which are transported along the microtubules by molecular motors. Taken together, this thesis elucidates the extra-, intra-, and intercellular distribution of QDs at the microscopic tissue scale. The choice of surface modification critically influences the microdistribution, which should be considered for the future design of NPs that are intended for the use in biomedical applications. Furthermore, it is important to keep in mind that the distribution of NPs in the tissue takes place via different routes including the transport via networks of cells interconnected by MNTs.In der biomedizinischen Forschung werden diverse Nanopartikel (NP) für klinische Anwendungen, die von Diagnostik bis Therapie reichen, entwickelt. Dabei werden die einzigartigen physikalisch-chemischen Eigenschaften sowie die große Vielseitigkeit der NP genutzt. Für jede Anwendung ist es essentiell, dass die NP im Körper ihr Ziel erreichen, z.B. einen bestimmten Zelltyp oder eine spezifische Unterstruktur in einem Organ. Daher war das Ziel dieser Dissertation, die Mikrodistribution von Quantenpunkten (quantum dots, QDs) in Muskelgewebe von gesunden Mäusen zu untersuchen. Um den Einfluss der Oberflächenmodifikation auf die Verteilung im Gewebe zu erforschen, wurden QDs mit Polyethylenglycol (PEG)- oder Carboxyl- Oberflächengruppen verwendet. Kapitel 2 [Nekolla et al., 2016] zeigt mit Hilfe von Echtzeit-Fluoreszenzmikroskopie, Partikel-Tracking und Transmissionselektronenmikroskopie, dass die Mikrodistribution von QDs stark von der Oberflächenmodifikation beeinflusst wird. Lokal injizierte Carboxyl-QDs binden an Elemente der Extrazellulärmatrix wie Kollagenfasern und Basalmembranen. Darüberhinaus befinden sich Carboxyl-QDs in endothelialen Caveolae sowie in Zell-Zell-Kontakten zwischen Endothelzellen, was die Translokation in das Gefäßlumen erlaubt. Im Gegensatz dazu tritt nur wenig Interaktion zwischen PEG-QDs und Gewebekomponenten auf, vielmehr diffundieren PEG-QDs hauptsächlich im Interstitium. Die Daten deuten darauf hin, dass Bestandteile der Extrazellulärmatrix je nach QD-Oberflächenmodifikation als selektive Barriere wirken. Kapitel 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] legt dar, dass Immunzellen einen Anteil an der Mikrodistribution von NP im Gewebe haben. Mithilfe von intraarterieller Injektion von Carboxyl-QDs wurde gezeigt, dass perivaskuläre und gewebsständige Makrophagen durch röhrenförmige Membranstrukturen, sog. membrane nanotubes (MNTs), die Mikrotubuli enthalten, verbunden sind. Carboxyl-QDs befinden sich in den MNTs ausschließlich in Vesikeln, die mit Hilfe von molekularen Motoren entlang der Mikrotubuli transportiert werden. Zusammengefasst erläutert diese Dissertation die extra-, intra- und interzelluläre Verteilung von QDs auf der mikroskopischen Gewebeebene. Die Wahl der Oberflächenmodifikation hat einen entscheidenden Einfluss auf die Mikrodistribution. Dies sollte für die zukünftige Entwicklung von NP für biomedizinische Anwendungen bedacht werden. Darüberhinaus ist es wichtig zu berücksichtigen, dass NP im Gewebe auf unterschiedliche Art und Weise verteilt werden. Dazu zählt auch der Transport in Netzwerken von Zellen, die durch MNTs verbunden sind

COPD Imaging on a 3rd Generation Dual-Source CT: Acquisition of Paired Inspiratory-Expiratory Chest Scans at an Overall Reduced Radiation Risk

As stated by the Fleischner Society, an additional computed tomography (CT) scan in expiration is beneficial in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). It was thus the aim of this study to evaluate the radiation risk of a state-of-the-art paired inspiratory-expiratory chest scan compared to inspiration-only examinations. Radiation doses to 28 organs were determined for 824 COPD patients undergoing routine chest examinations at three different CT systems–a conventional multi-slice CT (MSCT), a 2nd generation (2nd-DSCT), and 3rd generation dual-source CT (3rd-DSCT). Patients examined at the 3rd-DSCT received a paired inspiratory-expiratory scan. Organ doses, effective doses, and lifetime attributable cancer risks (LAR) were calculated. All organ and effective doses were significantly lower for the paired inspiratory-expiratory protocol (effective doses: 4.3 ± 1.5 mSv (MSCT), 3.0 ± 1.2 mSv (2nd-DSCT), and 2.0 ± 0.8 mSv (3rd-DSCT)). Accordingly, LAR was lowest for the paired protocol with an estimate of 0.025 % and 0.013% for female and male patients (50 years) respectively. Image quality was not compromised. Paired inspiratory-expiratory scans can be acquired on 3rd-DSCT systems at substantially lower dose and risk levels when compared to inspiration-only scans at conventional CT systems, offering promising prospects for improved COPD diagnosis

Diagnostic Value of Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging and Single-Photon Emission Computed Tomography for Detection of Myocardial Necrosis Early After Acute Myocardial Infarction

ObjectivesThis study sought to evaluate the diagnostic value of contrast-enhanced magnetic resonance imaging (CMR) and single-photon emission computed tomography (SPECT) for detection of myocardial necrosis after acute myocardial infarction (AMI).BackgroundSingle-photon emission computed tomography is widely accepted in the clinical setting for detection and estimation of myocardial infarction. Contrast-enhanced magnetic resonance imaging offers technical advantages and is therefore a promising new method for identification of infarcted tissue.MethodsSeventy-eight patients with AMI were examined by CMR and SPECT 7 days after percutaneous coronary intervention. Contrast-enhanced magnetic resonance imaging and SPECT images were scored for presence and location of infarction using a 17-segment model. Results were compared with the peak troponin T level, electrocardiographic, and angiographic findings.ResultsAcute myocardial infarction was detected significantly more often by CMR than SPECT (overall sensitivity: 97% vs. 87%; p = 0.008). Sensitivity of CMR was superior to SPECT in detecting small infarction as assessed by the peak troponin T level <3.0 ng/ml (92 vs. 69%; p = 0.03), and infarction in non-anterior location (98% vs. 84%; p = 0.03). Non–Q-wave infarctions were more likely to be detected by CMR (sensitivity 85% vs. 46%; p = 0.06). While CMR offered high sensitivity for detection of AMI irrespective of the infarct-related artery, SPECT was less sensitive, particularly within the left circumflex artery territory.ConclusionsContrast-enhanced magnetic resonance imaging is superior to SPECT in detecting myocardial necrosis after reperfused AMI because CMR detects small infarcts that were missed by SPECT independent of the infarct location. Thus, CMR is attractive for accurate detection and assessment of the myocardial infarct region in patients early after AMI

Hybrid Image Visualization Tool for 3D integration of CT coronary anatomy and quantitative myocardial perfusion PET

Purpose: Multimodal cardiac imaging by CTA and quantitative PET enables acquisition of patient-specific coronary anatomy and absolute myocardial perfusion at rest and during stress. In the clinical setting, integration of this information is performed visually or using coronary arteries distribution models. We developed a new tool for CTA and quantitative PET integrated 3D visualization, exploiting XML and DICOM clinical standards. Methods: The Hybrid Image Tool (HIT) developed in the present study included four main modules: (1) volumetric registration for spatial matching of CTA and PET datasets, (2) an interface to PET quantitative analysis software, (3) a derived DICOM generator able to build DICOM dataset from quantitative polar maps, and (4) a 3D visualization tool of integrated anatomical and quantitative flow information. The four modules incorporated in the HIT tool communicate by defined standard XML files: XML-transformation and XML MIST standards. Results: The HIT tool implements a 3D representation of CTA showing real coronary anatomy fused to PET derived quantitative myocardial blood flow distribution. The technique was validated on 16 datasets from EVINCI study population. The validation of the method confirmed the high matching between "original" and derived datasets as well as the accuracy of the registration procedure. Conclusions: Three-dimensional integration of patient-specific coronary artery anatomy provided by CTA and quantitative myocardial blood flow obtained from PET imaging can improve cardiac disease assessment. The HIT tool introduced in this paper may represent a significant advancement in the clinical use of this multimodal approach