Epätyypillinen, vai kuitenkin tyypillinen rintakipu?

English summar

Henkihieveriin juokseminen

English summar

Molecular Background of Common Dyslipidemias

The leading cause of death in the Western world continues to be coronary heart disease (CHD). At the root of the disease process is dyslipidemia an aberration in the relevant amounts of circulating blood lipids. Cholesterol builds up in the arterial wall and following rupture of these plaques, myocardial infarction or stroke can occur. Heart disease runs in families and a number of hereditary forms are known. The leading cause of adult dyslipidemia presently however is overweight and obesity. This thesis work presents an investigation of the molecular genetics of common, hereditary dyslipidemia and the tightly related condition of obesity. Familial combined hyperlipidemia (FCHL) is the most common hereditary dyslipidemia in man with an estimated population prevalence of 1-6%. This complex disease is characterized by elevated levels of serum total cholesterol, triglycerides or both and is observed in about 20% of individuals with premature CHD. Our group identified the disease to be associated with genetic variation in the USF1 transcription factor gene. USF1 has a key role in regulating other genes that control lipid and glucose metabolism as well as the inflammatory response all central processes in the progression of atherosclerosis and CHD. The first two works of this thesis aimed at understanding how these USF1 variants result in increased disease risk. Among the many, non-coding single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that associated with the disease, one was found to have a functional effect. The risk-enhancing allele of this SNP seems to eradicate the ability of the important hormone insulin to induce the expression of USF1 in peripheral tissues. The resultant changes in the expression of numerous USF1 target genes over time probably enhance and accelerate the atherogenic processes. Dyslipidemias often represent an outcome of obesity and in the final work of this thesis we wanted to address the metabolic pathways related to acquired obesity. It is recognized that active processes in adipose tissue play an important role in the development of dyslipidemia, insulin resistance and other pathological conditions associated with obesity. To minimize the confounding effects of genetic differences present in most human studies, we investigated a rare collection of identical twins that differed significantly in the amount of body fat. In the obese, but otherwise healthy young adults, several notable changes were observed. In addition to chronic inflammation, the adipose tissue of the obese co-twins was characterized by a marked (47%) decrease in amount of mitochondrial DNA (mtDNA) a change associated with mitochondrial dysfunction. The catabolism of branched chain amino acids (BCAAs) was identified as the most down-regulated process in the obese co-twins. A concordant increase in the serum level of these insulin secretagogues was identified. This hyperaminoacidemia may provide the feed-back signal from insulin resistant adipose tissue to the pancreas to ensure an appropriately augmented secretory response. The down regulation of BCAA catabolism correlated closely with liver fat accumulation and insulin. The single most up-regulated gene (5.9 fold) in the obese co-twins was osteopontin (SPP1) a cytokine involved in macrophage recruitment to adipose tissue. SPP1 is here implicated as an important player in the development of insulin resistance. These studies of exceptional study samples provide better understanding of the underlying pathology in common dyslipidemias and other obesity associated diseases important for future improvement of intervention strategies and treatments to combat atherosclerosis and coronary heart disease.Sydän- ja verisuonitaudit ovat edelleen länsimaiden suurin yksittäinen kuolinsyy. Keskeisiä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ovat elimistön häiriintynyt rasva-aineenvaihdunta ja veren poikkeavat rasva-arvot. Niiden seurauksena kolesterolia kertyy verisuonten seinämiin aiheuttaen suonia ahtauttavia plakkeja, jotka revetessään voivat aikaansaada sydäninfarktin. Sydän- ja verisuonitaudit esiintyvät suvuittain, ja suomalaisväestössäkin tunnetaan useita periytyviä seerumin rasva-arvojen häiriöiden (dyslipidemioiden) muotoja. Yleisin aikuisiän dyslipidemian syy löytyy kuitenkin yhä lisääntyvästä ylipainosta ja aikuisiän lihavuudesta. Tässä väitöskirjatutkimuksessa on selvitetty yleisten, perinnöllisten dyslipidemioiden molekyyligeneettistä taustaa ja niihin vahvasti liittyvää lihavuutta. Työssä selvitettiin länsimaiden yleisimmän dyslipidemian, FKH-taudin (familiaalinen kombinoitu hyperlipidemia) taustaa. Sen arvioitu esiintyvyys länsimaissa on 1-6%. FKH:lle ovat ominaisia kohonneet veren kolesteroli- ja triglyseridiarvot, ja tautia esiintyy jopa 20 %:lla varhaisen sydäninfarktin sairastaneista. Tutkimusryhmämme tunnisti taudille altistavan USF1-geenin, jonka riskimuotojen on sittemmin todettu altistavan sydän- ja verisuonitaudille väestötasolla. USF1-geeni on yksi elimistön kytkingeeneistä , joka valokytkimen tavoin säätelee muiden geenien toimintaa. Erityisen kriittinen USF1 on elimistön rasva- ja sokeriaineenvaihdunnan sekä tulehdusreaktion geenien toiminnalle. Väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin USF1- geenimuutosten merkitystä ja osoitettiin, että geenin riskimuotoja kantaville yksilöillä USF1:n normaali vaste elimistön insuliinihormonille on puutteellinen, minkä seurauksena monien USF1:n säätelemien geenien toiminta häiriintyy. Vuosien kuluessa nämä muutokset johtavat verisuonten ateroskleroosiin. Riskigeenien lisäksi myös elämäntavat ja elinympäristö altistavat sydän-ja verisuonitaudeille, ja veren kohonneet rasva-arvot ovatkin usein seurausta lihavuudesta. Väitöskirjatyössä selvitettiin, miten rasvakudos muuttuu ylipainon myötä ja miten nämä muutokset selittävät geenien ja elintapojen vuoropuhelua. Työssä verrattiin rasvakudoksen geenien luentaa eri painoisilla identtisillä kaksosilla, joilla on siis identtinen perimä, mutta erisuuri painoindeksi. Rasvakudoksen geeniprofiileissa paljastui useita muutoksia jo alle 30-vuotiailla lihavilla mutta muuten terveillä kaksosilla. Selvien tulehdusmerkkien lisäksi lihavien kaksosten rasvakudoksessa havaittiin merkittävä (47%) alentuma solun energiatuotannosta vastaavien mitokondrioiden DNA:n määrässä muutos, joka kuvastaa mitokondrioiden energiantuotannon aktiivista alasajoa. Suurin lihavuuteen liittyvä muutos oli haaraketjuisten aminohappojen katabolian aleneminen. Lihavien veressä havaittiin vastaavasti näiden insuliinineritystä lisäävien aminohappojen pitoisuuden nousu. Näiden aminohappojen tiedetään signaloivan haimasoluja tuottamaan insuliinia aterian jälkeen ja olevan myös tärkeitä kylläisyyden tunteen tuottamiselle aivoissa. Löydöksemme selittää insuliiniresistenssin syntymekanismia, ja tämä myös kannustanee kylläisyyden tunteeseen vaikuttavien solutason muutosten lisätutkimuksia. Väitöskirjatutkimuksen tulokset syventävät ymmärrystä veren kohonneiden rasva-arvojen molekyylitason taustasta ja antavat uutta tietoa rasvakudoksen poikkeavasta toiminnasta lihavilla henkilöillä. Tiedolla on merkitystä kehitettäessä metabolisen oireyhtymän ja lihavuuden uusia hoito- ja ennaltaehkäisymenetelmiä

Tahdistinpotilaan sädehoito

English summar

Eteisvärinän riskitekijät ja ehkäiseminen

Teema : eteisvärinä. English summaryPeer reviewe

Serum angiopoietin-like 4 protein levels and expression in adipose tissue are inversely correlated with obesity in monozygotic twins

Animal studies have suggested that angiopoietin-like 4 (Angptl4) regulates adiposity through central and peripheral mechanisms. The aim of this study was to investigate whether serum concentration and adipose tissue expression of Angptl4 are associated with obesity-related parameters in humans. Altogether, 75 dizygotic (DZ) and 46 monozygotic (MZ) twin pairs were studied, from the FinnTwin12 and FinnTwin16 cohorts. Among the MZ pairs, 21 were discordant for body mass index (BMI) (intra-pair BMI-difference >2.5 kg/m², age 23-33 years). Serum Angptl4 (s-Angptl4) levels were measured by ELISA, and adipose tissue gene expression was analyzed by genome-wide transcript profiling. In MZ twin pairs discordant for BMI, s-Angptl4 and adipose tissue ANGPTL4 mRNA (at-ANGPTL4) levels were significantly decreased (P = 0.04 and P = 0.03, respectively) in obese twins as compared with their nonobese cotwins. In all twins, intra-pair differences in s-Angptl4 levels were inversely correlated with intra-pair differences in BMI (r = -0.27, P = 0.003). In individual MZ twins, at-ANGPTL4 expression was inversely correlated with BMI (r = -0.44, P = 0.001) and positively correlated with at-LIPE (r = 0.24, P = 0.01) and at-ABHD5 (r = 0.41, P = 0.005) expression. Our results demonstrated that variation in Angptl4 concentration was only modestly accounted for by genetic factors and suggest a role for Angptl4 in acquired obesity in humans.Peer reviewe

OSBPL10, a novel candidate gene for high triglyceride trait in dyslipidemic Finnish subjects, regulates cellular lipid metabolism

Analysis of variants in three genes encoding oxysterol-binding protein (OSBP) homologues (OSBPL2, OSBPL9, OSBPL10) in Finnish families with familial low high-density lipoprotein (HDL) levels (N = 426) or familial combined hyperlipidemia (N = 684) revealed suggestive linkage of OSBPL10 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) with extreme end high triglyceride (TG; >90th percentile) trait. Prompted by this initial finding, we carried out association analysis in a metabolic syndrome subcohort (Genmets) of Health2000 examination survey (N = 2,138), revealing association of multiple OSBPL10 SNPs with high serum TG levels (>95th percentile). To investigate whether OSBPL10 could be the gene underlying the observed linkage and association, we carried out functional experiments in the human hepatoma cell line Huh7. Silencing of OSBPL10 increased the incorporation of [3H]acetate into cholesterol and both [3H]acetate and [3H]oleate into triglycerides and enhanced the accumulation of secreted apolipoprotein B100 in growth medium, suggesting that the encoded protein ORP10 suppresses hepatic lipogenesis and very-low-density lipoprotein production. ORP10 was shown to associate dynamically with microtubules, consistent with its involvement in intracellular transport or organelle positioning. The data introduces OSBPL10 as a gene whose variation may contribute to high triglyceride levels in dyslipidemic Finnish subjects and provides evidence for ORP10 as a regulator of cellular lipid metabolism