Caracterización molecular de la Leucemia Aguda Linfoblástica B (LAL-B): Análisis genómico y funcional de la Leucemia Aguda Linfoblástica y un modelo in vitro de modificación genética dirigida.

Tesis por compendio de publicaciones[ES] Introducción: Los pacientes con leucemia aguda linfoblástica se caracterizan por la presencia de una serie de alteraciones genéticas que marcan el curso de la enfermedad. Estas alteraciones son la base de los actuales sistemas de clasificación y algunas de ellas han sido establecidas como importantes marcadores pronósticos. Además, el reciente desarrollo de las técnicas ómicas, como la secuenciación masiva y los ensayos de arrays, han posibilitado el estudio de un gran número de alteraciones genéticas recurrentes que podrían establecerse como nuevos marcadores de pronóstico, ayudando en la clasificación y estratificación del riesgo de los pacientes y en la identificación de predictores de la respuesta al tratamiento. A pesar de las altas tasas de supervivencia de estos enfermos, especialmente en la población pediátrica, un alto porcentaje de los pacientes siguen presentando recaídas, suponiendo así uno de los principales problemas en la clínica de la enfermedad, junto con la toxicidad al tratamiento. La recaída de la LAL-B se caracteriza por una gran heterogeneidad clonal, compuesta por un amplio número de alteraciones que podrían estar impulsando la evolución de la enfermedad. Aunque las recaídas se dan principalmente en los adultos, se ha reportado un alto porcentaje de niños, portadores del gen de fusión ETV6/RUNX1 que presentan recaídas tardías. Esta alteración es la traslación más frecuente de la infancia y aunque su papel en el desarrollo de la enfermedad parece estar claro, existe controversia acerca de la importancia de este en el mantenimiento del fenotipo leucémico. Mediante el desarrollo de esta tesis doctoral se emplea la combinación de las nuevas tecnologías ómicas y del sistema de edición genética CRISPR/cas9, con el objetivo de alcanzar una mayor comprensión de las anomalías genéticas de la LAL-B tanto en el diagnóstico como en la recaída. Además, el uso del sistema CRISPR/Cas9 proporcionará nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de las translocaciones involucradas en LAL-B, abriendo nuevas vías para el manejo de la enfermedad. Objetivos: I) Diseñar y validar un panel de NGS personalizado para la detección de las principales alteraciones moleculares asociadas con el riesgo genético de la LAL-B en el diagnóstico. II. Estudiar el perfil genético relacionado con la recaída de los pacientes de LAL-B a través del estudio integrativo de mutaciones y CNVs mediante el uso combinado de la NGS, MLPA y aCGH. III. Evaluar el papel del gen de fusión ETV6/RUNX1 en el mantenimiento del fenotipo leucémico mediante la generación de un modelo in vitro y un modelo de xenoinjerto. Los resultados de esta tesis se dividen en tres artículo publicados en revistas científicas, de acuerdo con los objetivos planteados: Artículo I: Montaño A. et al. J. Pers. Med. 2020, 10, 0137; doi:10.3390/jpm10030137. Artículo II: Forero-Castro M. & Montaño A. et al. Diagnostics 2020, 10(7), 455. doi:10.3390/diagnostics10070455. Artículo III: Montaño A. et al. Cells 2020, 9(1), 215. doi: 10.3390/cells9010215. Principales conclusiones: I) l uso de este panel personalizado de NGS permite detectar de forma rápida y eficaz las principales alteraciones genéticas presentes en LAL-B en un solo experimento (mutaciones, CNVs, aneuploidías y translocaciones). La aplicación del panel nos permitiría así acelerar el proceso de diagnóstico molecular de los pacientes, ayudando en la clasificación y estratificación de los enfermos, así como en la toma de decisiones terapéuticas. II) El presente estudio proporciona pruebas adicionales de que la clonalidad de la LAL-B es genéticamente dinámica desde el diagnóstico hasta la recaída. La combinación de análisis de NGS, aCGH y MLPA permitió además una mejor caracterización molecular del perfil genético en los pacientes con LAL-B en recaída. III) La eliminación del gen de fusión E/R reduce significativamente el potencial oncogénico de las células leucémicas (REH, E/R positivas) tanto in vivo como in vitro. Las células E/R KO también mostraron una mayor sensibilidad a los fármacos (copanlisib solo y en combinación con prednisolona), lo que sugiere que la expresión E/R podría estar implicada en la resistencia a la prednisolona observada en algunos pacientes. Estos resultados sugieren que el gen de fusión E/R juega un papel importante en el mantenimiento del fenotipo leucémico. Por consiguiente, el gen de fusión podría convertirse en una posible diana terapéutica específica para estos pacientes con la que se obtendrían mejores tasas de respuesta

Medios de comunicación y derecho a la información en Jalisco 2012

Se presentan los resultados del trabajo de observación al sistema de comunicación política durante las campañas electorales para elegir gobernador en el estado de Jalisco durante 2012. La observación estuvo compuesta de ocho proyectos de investigación, los cuales se enfocaron a estudiar distintas partes del sistema de comunicación política: agenda de los medios, publicación de encuestas en la prensa local, aparición de nuevos espacios en el sistema de comunicación, contenido de los spots propagandísticos, documentación de las violaciones a la ley electoral, contenidos en comunidades virtuales (páginas de la Internet, Facebook, Twitter y YouTube), debates entre los candidatos al gobierno de Jalisco, y cobertura mediática el 1 de julio, el día de las votaciones.ITESO, A.C

Fiebre no infecciosa en paciente con tuberculosis

Fever associated to antitubercular agents is an entity which can complicate the evolution in patients with active tuberculosis. This situation can carry the adoption of diagnostic and therapeutic attitudes which harm the patient, so it has to be thought about when fever persists or reappears in patients who meet the treatment and there are not suspicions of resistance to antitubercular agents. We introduce the case of a patient diagnosed with pulmonary tuberculosis who presented an episode of fever associated to antitubercular agents two weeks after starting the treatment, where clinical suspect was the key to make the diagnosis.La fiebre por tuberculostáticos supone una entidad que puede complicar la evolución en pacientes con tuberculosis activa. Dicha situación puede derivar en la adopción de actitudes diagnóstico-terapéuticas que perjudiquen al paciente, por lo que es una entidad a considerar cuando persiste o reaparece la fiebre en pacientes con cumplimiento terapéutico confirmado y no exista sospecha de resistencia a los fármacos antituberculosos. Se presenta el caso de una paciente diagnosticada de tuberculosis pulmonar que presentó un cuadro de fiebre asociada a los agentes antituberculosos a las 2 semanas de iniciar el tratamiento, donde la sospecha clínica fue fundamental para realizar el diagnóstico

Adenopatías laterocervicales por Coxiella burnetii

The cervical and supraclavicular lymph nodes make us think about a wide range of differential diagnosis. In many cases, it can be a manifestation of a severe disease, which needs an early diagnosis. There are still lots of infrequent causes that can begin with this guiding sign. For the diagnosis, it is essential to take a detailed clinical history to guide it to the etiology.Las adenopatías cervicales y supraclaviculares plantean un amplio diagnóstico diferencial. En muchas ocasiones son la manifestación de una enfermedad severa que precisa un diagnóstico precoz para manejar la situación clínica. Aún se siguen describiendo causas poco frecuentes que pueden empezar con este signo guía. En su estudio, es fundamental una historia clínica detallada para tener un juicio clínico que nos guíe a la etiología

Integrated Genomic Analysis of Chromosomal Alterations and Mutations in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Reveals Distinct Genetic Profiles at Relapse

The clonal basis of relapse in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) is complex and not fully understood. Next-generation sequencing (NGS), array comparative genomic hybridization (aCGH), and multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) were carried out in matched diagnosis-relapse samples from 13 BCP-ALL patients to identify patterns of genetic evolution that could account for the phenotypic changes associated with disease relapse. The integrative genomic analysis of aCGH, MLPA and NGS revealed that 100% of the BCP-ALL patients showed at least one genetic alteration at diagnosis and relapse. In addition, there was a significant increase in the frequency of chromosomal lesions at the time of relapse (p = 0.019). MLPA and aCGH techniques showed that IKZF1 was the most frequently deleted gene. TP53 was the most frequently mutated gene at relapse. Two TP53 mutations were detected only at relapse, whereas the three others showed an increase in their mutational burden at relapse. Clonal evolution patterns were heterogeneous, involving the acquisition, loss and maintenance of lesions at relapse. Therefore, this study provides additional evidence that BCP-ALL is a genetically dynamic disease with distinct genetic profiles at diagnosis and relapse. Integrative NGS, aCGH and MLPA analysis enables better molecular characterization of the genetic profile in BCP-ALL patients during the evolution from diagnosis to relapse

Análisis semiótico de estereotipos masculinos en las revisatas de circulación nacional: Ego y Men´s Health

Dentro de una sociedad, es fundamental conocer los diferentes dinamismos que mueven a un determinado contexto. Hoy día estamos insertos en un mundo consumista pero sobre todo globalizado

Motivaciones y expectativas del trabajo de niños y adolescentes entre los 11 a 13 años del Barrio 9 de agosto del Municipio de Tierra Alta, Departamento de Córdoba

El texto contiene el informe del estudio Motivaciones y percepciones del trabajo en niños y adolescentes entre los 11 a 13 años de edad del barrio 9 de agosto del Municipio de Tierra Alta, Departamento de Córdoba, tuvo como propósito comprender las motivaciones y percepciones que en un contexto de alta vulnerabilidad socioeconómica preparaba las condiciones para el arraigo del trabajo en niños, niñas y adolescentes en condiciones desfavorables y con afectación de la escuela y su desarrollo integral. Para ello, se optó por un enfoque cualitativo, con una población de niños y adolescente entre 11 y 13 años de edad que asisten de manera regular a la Corporación para el Desarrollo Social comunitario CORSOC. Así mismo, se hizo un muestreo intencional y la entrevista individual y el grupo focal como técnica para la recolección de información, la cual está soportada en un instrumento para plantear preguntas abiertas que permitieron identificar rasgos y describir historias de vida y experiencias con la intención de comprender sus puntos de vista tanto individual como grupal sobre las motivaciones y percepciones relacionadas con el trabajo infantil y de esta manera, comprender el significado de la experiencia desde la perspectiva de los niños trabajadores

New challenges in targeting signaling pathways in acute lymphoblastic leukemia by NGS approaches: An update

The identification and study of genetic alterations involved in various signaling pathways associated with the pathogenesis of acute lymphoblastic leukemia (ALL) and the application of recent next-generation sequencing (NGS) in the identification of these lesions not only broaden our understanding of the involvement of various genetic alterations in the pathogenesis of the disease but also identify new therapeutic targets for future clinical trials. The present review describes the main deletions, amplifications, sequence mutations, epigenetic lesions, and new structural DNA rearrangements detected by NGS in B-ALL and T-ALL and their clinical importance for therapeutic procedures. We reviewed the molecular basis of pathways including transcriptional regulation, lymphoid differentiation and development, TP53 and the cell cycle, RAS signaling, JAK/STAT, NOTCH, PI3K/AKT/mTOR, Wnt/β-catenin signaling, chromatin structure modifiers, and epigenetic regulators. The implementation of NGS strategies has enabled important mutated genes in each pathway, their associations with the genetic subtypes of ALL, and their outcomes, which will be described further. We also discuss classic and new cryptic DNA rearrangements in ALL identified by mRNA-seq strategies. Novel cooperative abnormalities in ALL could be key prognostic and/or predictive biomarkers for selecting the best frontline treatment and for developing therapies after the first relapse or refractory disease.This work was supported in part by a grant from the Consejería de Educación, Junta de Castilla y León, Fondos FEDER (SA085U16), Proyectos de Investigación del SACYL, Spain (BIO/SA10/14), a grant from the Junta Provincial de Salamanca of the Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), and a grant from the Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia—Vicerrectoría de Investigación y Extensión (Grupo de Investigación en Ciencias Biomédicas UPTC—GICBUPTC, Escuela de Ciencias Biológicas).Peer Reviewe