Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy

Immunotherapy is a clinically validated treatment for many cancers to boost the immune system against tumor growth and dissemination. Several strategies are used to harness immune cells: monoclonal antibodies against tumor antigens, immune checkpoint inhibitors, vaccination, adoptive cell therapies (e.g., CAR-T cells) and cytokine administration. In the last decades, it is emerging that the chemokine system represents a potential target for immunotherapy. Chemokines, a large family of cytokines with chemotactic activity, and their cognate receptors are expressed by both cancer and stromal cells. Their altered expression in malignancies dictates leukocyte recruitment and activation, angiogenesis, cancer cell proliferation, and metastasis in all the stages of the disease. Here, we review first attempts to inhibit the chemokine system in cancer as a monotherapy or in combination with canonical or immuno-mediated therapies. We also provide recent findings about the role in cancer of atypical chemokine receptors that could become future targets for immunotherapy

Why Are Outcomes Different for Registry Patients Enrolled Prospectively and Retrospectively? Insights from the Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation (GARFIELD-AF).

Background: Retrospective and prospective observational studies are designed to reflect real-world evidence on clinical practice, but can yield conflicting results. The GARFIELD-AF Registry includes both methods of enrolment and allows analysis of differences in patient characteristics and outcomes that may result. Methods and Results: Patients with atrial fibrillation (AF) and ≥1 risk factor for stroke at diagnosis of AF were recruited either retrospectively (n = 5069) or prospectively (n = 5501) from 19 countries and then followed prospectively. The retrospectively enrolled cohort comprised patients with established AF (for a least 6, and up to 24 months before enrolment), who were identified retrospectively (and baseline and partial follow-up data were collected from the emedical records) and then followed prospectively between 0-18 months (such that the total time of follow-up was 24 months; data collection Dec-2009 and Oct-2010). In the prospectively enrolled cohort, patients with newly diagnosed AF (≤6 weeks after diagnosis) were recruited between Mar-2010 and Oct-2011 and were followed for 24 months after enrolment. Differences between the cohorts were observed in clinical characteristics, including type of AF, stroke prevention strategies, and event rates. More patients in the retrospectively identified cohort received vitamin K antagonists (62.1% vs. 53.2%) and fewer received non-vitamin K oral anticoagulants (1.8% vs . 4.2%). All-cause mortality rates per 100 person-years during the prospective follow-up (starting the first study visit up to 1 year) were significantly lower in the retrospective than prospectively identified cohort (3.04 [95% CI 2.51 to 3.67] vs . 4.05 [95% CI 3.53 to 4.63]; p = 0.016). Conclusions: Interpretations of data from registries that aim to evaluate the characteristics and outcomes of patients with AF must take account of differences in registry design and the impact of recall bias and survivorship bias that is incurred with retrospective enrolment. Clinical Trial Registration: - URL: http://www.clinicaltrials.gov . Unique identifier for GARFIELD-AF (NCT01090362)

Risk profiles and one-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation in India: Insights from the GARFIELD-AF Registry.

BACKGROUND: The Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation (GARFIELD-AF) is an ongoing prospective noninterventional registry, which is providing important information on the baseline characteristics, treatment patterns, and 1-year outcomes in patients with newly diagnosed non-valvular atrial fibrillation (NVAF). This report describes data from Indian patients recruited in this registry. METHODS AND RESULTS: A total of 52,014 patients with newly diagnosed AF were enrolled globally; of these, 1388 patients were recruited from 26 sites within India (2012-2016). In India, the mean age was 65.8 years at diagnosis of NVAF. Hypertension was the most prevalent risk factor for AF, present in 68.5% of patients from India and in 76.3% of patients globally (P < 0.001). Diabetes and coronary artery disease (CAD) were prevalent in 36.2% and 28.1% of patients as compared with global prevalence of 22.2% and 21.6%, respectively (P < 0.001 for both). Antiplatelet therapy was the most common antithrombotic treatment in India. With increasing stroke risk, however, patients were more likely to receive oral anticoagulant therapy [mainly vitamin K antagonist (VKA)], but average international normalized ratio (INR) was lower among Indian patients [median INR value 1.6 (interquartile range {IQR}: 1.3-2.3) versus 2.3 (IQR 1.8-2.8) (P < 0.001)]. Compared with other countries, patients from India had markedly higher rates of all-cause mortality [7.68 per 100 person-years (95% confidence interval 6.32-9.35) vs 4.34 (4.16-4.53), P < 0.0001], while rates of stroke/systemic embolism and major bleeding were lower after 1 year of follow-up. CONCLUSION: Compared to previously published registries from India, the GARFIELD-AF registry describes clinical profiles and outcomes in Indian patients with AF of a different etiology. The registry data show that compared to the rest of the world, Indian AF patients are younger in age and have more diabetes and CAD. Patients with a higher stroke risk are more likely to receive anticoagulation therapy with VKA but are underdosed compared with the global average in the GARFIELD-AF. CLINICAL TRIAL REGISTRATION-URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01090362

Improved risk stratification of patients with atrial fibrillation: an integrated GARFIELD-AF tool for the prediction of mortality, stroke and bleed in patients with and without anticoagulation.

OBJECTIVES: To provide an accurate, web-based tool for stratifying patients with atrial fibrillation to facilitate decisions on the potential benefits/risks of anticoagulation, based on mortality, stroke and bleeding risks. DESIGN: The new tool was developed, using stepwise regression, for all and then applied to lower risk patients. C-statistics were compared with CHA2DS2-VASc using 30-fold cross-validation to control for overfitting. External validation was undertaken in an independent dataset, Outcome Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). PARTICIPANTS: Data from 39 898 patients enrolled in the prospective GARFIELD-AF registry provided the basis for deriving and validating an integrated risk tool to predict stroke risk, mortality and bleeding risk. RESULTS: The discriminatory value of the GARFIELD-AF risk model was superior to CHA2DS2-VASc for patients with or without anticoagulation. C-statistics (95% CI) for all-cause mortality, ischaemic stroke/systemic embolism and haemorrhagic stroke/major bleeding (treated patients) were: 0.77 (0.76 to 0.78), 0.69 (0.67 to 0.71) and 0.66 (0.62 to 0.69), respectively, for the GARFIELD-AF risk models, and 0.66 (0.64-0.67), 0.64 (0.61-0.66) and 0.64 (0.61-0.68), respectively, for CHA2DS2-VASc (or HAS-BLED for bleeding). In very low to low risk patients (CHA2DS2-VASc 0 or 1 (men) and 1 or 2 (women)), the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED (for bleeding) scores offered weak discriminatory value for mortality, stroke/systemic embolism and major bleeding. C-statistics for the GARFIELD-AF risk tool were 0.69 (0.64 to 0.75), 0.65 (0.56 to 0.73) and 0.60 (0.47 to 0.73) for each end point, respectively, versus 0.50 (0.45 to 0.55), 0.59 (0.50 to 0.67) and 0.55 (0.53 to 0.56) for CHA2DS2-VASc (or HAS-BLED for bleeding). Upon validation in the ORBIT-AF population, C-statistics showed that the GARFIELD-AF risk tool was effective for predicting 1-year all-cause mortality using the full and simplified model for all-cause mortality: C-statistics 0.75 (0.73 to 0.77) and 0.75 (0.73 to 0.77), respectively, and for predicting for any stroke or systemic embolism over 1 year, C-statistics 0.68 (0.62 to 0.74). CONCLUSIONS: Performance of the GARFIELD-AF risk tool was superior to CHA2DS2-VASc in predicting stroke and mortality and superior to HAS-BLED for bleeding, overall and in lower risk patients. The GARFIELD-AF tool has the potential for incorporation in routine electronic systems, and for the first time, permits simultaneous evaluation of ischaemic stroke, mortality and bleeding risks. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier for GARFIELD-AF (NCT01090362) and for ORBIT-AF (NCT01165710)

Two-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation: results from GARFIELD-AF.

AIMS: The relationship between outcomes and time after diagnosis for patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF) is poorly defined, especially beyond the first year. METHODS AND RESULTS: GARFIELD-AF is an ongoing, global observational study of adults with newly diagnosed NVAF. Two-year outcomes of 17 162 patients prospectively enrolled in GARFIELD-AF were analysed in light of baseline characteristics, risk profiles for stroke/systemic embolism (SE), and antithrombotic therapy. The mean (standard deviation) age was 69.8 (11.4) years, 43.8% were women, and the mean CHA2DS2-VASc score was 3.3 (1.6); 60.8% of patients were prescribed anticoagulant therapy with/without antiplatelet (AP) therapy, 27.4% AP monotherapy, and 11.8% no antithrombotic therapy. At 2-year follow-up, all-cause mortality, stroke/SE, and major bleeding had occurred at a rate (95% confidence interval) of 3.83 (3.62; 4.05), 1.25 (1.13; 1.38), and 0.70 (0.62; 0.81) per 100 person-years, respectively. Rates for all three major events were highest during the first 4 months. Congestive heart failure, acute coronary syndromes, sudden/unwitnessed death, malignancy, respiratory failure, and infection/sepsis accounted for 65% of all known causes of death and strokes for <10%. Anticoagulant treatment was associated with a 35% lower risk of death. CONCLUSION: The most frequent of the three major outcome measures was death, whose most common causes are not known to be significantly influenced by anticoagulation. This suggests that a more comprehensive approach to the management of NVAF may be needed to improve outcome. This could include, in addition to anticoagulation, interventions targeting modifiable, cause-specific risk factors for death. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01090362

L'art. 81 Cost. come parametro nei giudizi di legittimita costituzionale

I nuovi vincoli di bilancio introdotti a livello europeo e sovranazionale successivamente alla sottoscrizione del Trattato di Maastricht hanno comportato un notevole mutamento nel governo della finanza pubblica, determinando, altresì, notevoli trasformazioni sul piano interno nei rapporti tra Stato ed autonomie territoriali, soprattutto in considerazione della rinnovata centralizzazione della disciplina statale in materia di bilancio. È fondamentale notare, in merito, come la crisi economico-finanziaria, in atto nel continente europeo dal 2008, sia, in realtà, solo uno dei fattori che hanno comportato tali trasformazioni. Un elemento parimenti determinante, infatti, è dato dall’elevato livello di indebitamento presente nei bilanci regionali e locali, con un eccessivo ricorso da parte degli stessi alla spesa in deficit. In un tale contesto le misure introdotte a livello sovranazionale, recepite nel 2012 a livello costituzionale, si presentano particolarmente incisive sull’autonomia finanziaria di Regioni ed enti locali, rappresentando un freno ai processi di federalizzazione posti in essere nel nostro ordinamento a partire dalla seconda metà degli anni novanta (e culminati con la riforma della Costituzione ad opera della L. cost. n. 3 del 2001), dimostrandosi una vera e propria inversione di marcia in tale ambito. D’altra parte, i meccanismi di governo della finanza pubblica determinano evidenti riflessi sulle politiche pubbliche, specie nel campo dei sistemi di garanzia e tutela dei diritti sociali. La stessa capacità di sopravvivenza di un ordinamento capace di qualificarsi come “stato sociale” è stata messa in dubbio, nel nome di prospettive di integrale riforma del governo pubblico del sistema economico e sociale. In questa prospettiva, gli indirizzi della presente ricerca si sono mossi nel senso di tentare di fornire un contributo in questo campo di indagine nella prospettiva del giudizio costituzionale. Per ciò che concerne la struttura del lavoro, com’è noto la Legge costituzionale 20 aprile 2012, n. 1, ha modificato gli artt. 81, 97, 117 e 119 della Costituzione, con l’obiettivo di allineare il sistema interno di finanza pubblica ai principi della governance economica europea. Il lavoro di ricerca esamina in prima battuta i fattori esterni, provenienti in primis dalle Istituzioni europee, dal mercato e dalle istituzioni finanziarie, che hanno inciso sull’iniziativa di riforma costituzionale e sul suo esito. Mai come nel caso in esame, infatti, l’esercizio del potere di revisione costituzionale è apparso lontanissimo dalla pura espressione di sovranità che dovrebbe caratterizzarlo, quale forma di potere costituito più somigliante all’esercizio del potere costituente. In secondo luogo, si tratteggeranno i riflessi che la riforma costituzionale del 2012 ha prodotto su diversi ambiti dell’ordinamento e, in particolare: a. sul sistema delle regole del bilancio (art. 81, primo e secondo comma, Cost.); b. sul sistema delle fonti del diritto, specie quanto all’introduzione di un nuovo tipo di legge rinforzata, nonché alla qualificazione, formale o sostanziale, delle leggi di approvazione del bilancio (art. 81, sesto comma, Cost.); c. sulla forma di governo e sui rapporti tra governo e parlamento (art. 81, secondo comma, Cost., legge n. 243 del 2012, art. 6, comma 3); d. sull’organizzazione del regionalismo (art. 119, primo e ottavo comma, Cost., legge n. 243 del 2012, capo IV); e. sui diritti sociali e sul finanziamento dei sistemi di loro tutela (art. 81 Cost.). In questa prospettiva il lavoro di ricerca muoverà dai fondamenti teorici degli istituti del diritto costituzionale che si occupano del bilancio dello Stato per esaminare il diritto positivo (specie europeo) che ha riformato i vincoli di finanza pubblica imposti al legislatore, per poi valutare gli effetti della riforma sul processo costituzionale. La struttura del lavoro si snoda in quattro capitoli. Una prima parte è dedicata alla nascita ed evoluzione della disciplina costituzionale del bilancio, dai lavori dell’Assemblea costituente alla riforma operata con la L. cost. n. 1 del 2012: ci si pone, quindi, l’obiettivo di descrivere le dinamiche che hanno portato alla riforma, nonché di comprendere la necessità o meno della stessa in base al tessuto normativo e giurisprudenziale presente, oltre a un’analisi del dibattito dottrinale sulla c.d. “costituzione economica”. Il secondo capitolo è incentrato sulla riforma costituzionale. Si pone attenzione, in particolare, alla normativa di matrice europea e internazionale che ha introdotto il principio di equilibrio di bilancio a livello sovranazionale, per poi analizzare le modifiche operate alla Carta costituzionale con la riforma in oggetto, anche attraverso il vaglio della Legge n. 243 del 2012, e delle pronunce della Corte costituzionale che l’hanno interessata. Una parte del secondo capitolo è specificamente dedicata ai nuovi concetti introdotti in costituzione, quali la nozione di “equilibrio di bilancio”, di “ciclo economico” o di “ricorso all’indebitamento”, al fine di verificare l’impatto interpretativo di detti termini sull’applicazione della riforma stessa e sul concetto di “costituzione economica”. Il terzo capitolo si occupa dell’applicazione dell’art. 81 Cost. quale parametro di legittimità nei giudizi in via principale. Muovendo dalla considerazione degli indirizzi giurisprudenziali sull’art. 81 Cost. nella formulazione precedente alla riforma, è stato esaminato l’impatto della Legge cost. n. 1 del 2012 sull’autonomia finanziaria di Regioni, Province autonome ed enti locali. In questa parte del lavoro è stato analizzato il problema della sovrapposizione delle regole sostanziali sull’equilibrio di bilancio con quelle sul riparto di competenze tra Stato e Regioni, specie quanto alla materia “coordinamento di finanza pubblica e del sistema tributario” (ex art. 117, terzo comma, Cost.), nonché relativamente alla “armonizzazione dei bilanci pubblici” (ex art. 117, secondo comma, Cost.). In questa parte, inoltre, vengono approfonditi gli aspetti del Titolo IV della legge n. 243 del 2012, relativamente all’equilibrio dei bilanci delle Regioni e degli enti locali ed il concorso dei medesimi enti alla sostenibilità del debito pubblico. All’esito di questa disamina è stata proposta una interpretazione delle funzioni sistemiche della Corte costituzionale che ne accentuano la connotazione di giudice “contabile”, custode dell’equilibrio di bilancio. L’ultimo capitolo del lavoro di ricerca è dedicato all’analisi dell’art. 81 Cost. come parametro e come fattore rilevante nei giudizi di legittimità costituzionale in via incidentale. Questa parte può essere suddivisa in tre sezioni. La prima concerne l’incardinazione del giudizio di legittimità costituzionale. Vengono esaminati il problema dell’interesse a prospettare un giudizio per lo sforamento dei vincoli di bilancio e il ruolo della Corte dei conti come remittente nel giudizio di parifica dei bilanci nonché in sede di registrazione degli atti del Governo. La seconda parte del quarto capitolo concerne lo svolgimento del giudizio costituzionale e, in particolare, la fase dell’istruttoria. Prendendo le mosse anche dalle vivaci polemiche che hanno colpito l’Avvocatura dello Stato, si esaminano i poteri istruttori della Corte e la necessità di un “pluralismo” delle fonti dei dati sull’eventuale sforamento degli equilibri di bilancio. Si esamina, altresì, il problema dell’ingresso dei dati economici nel processo costituzionale. Infine, la terza parte del quarto capitolo concerne la fase decisoria del giudizio costituzionale e, in particolare, il problema delle sentenze di spesa. In questo senso vengono esaminati i tre indirizzi della giurisprudenza costituzionale in materia: la decisione meramente additiva (C. cost., sent. n. 70 del 2015), la regolamentazione degli effetti temporali della sentenza (C. cost., sent. n. 10 del 2015), infine la soluzione “mediana”, che investe il legislatore del problema di regolare gli effetti della declaratoria d'illegittimità costituzionale nella salvaguardia degli equilibri di bilancio (C. cost., sent. n. 155 del 2015)