City dynamics: mobility and livelihoods of urban residents

City dynamics: mobility and livelihoods of urban resident

Identification of genetic variants for clinical management of familial colorectal tumors

Background: The genetic mechanisms for families who meet the clinical criteria for Lynch syndrome (LS) but do not carry pathogenic variants in the mismatch repair (MMR) genes are still undetermined. We aimed to study the potential contribution of genes other than MMR genes to the biological and clinical characteristics of Norwegian families fulfilling Amsterdam (AMS) criteria or revised Bethesda guidelines. Methods: The Hereditary Cancer Biobank of the Norwegian Radium Hospital was interrogated to identify individuals with a high risk of developing colorectal cancer (CRC) for whom no pathogenic variants in MMR genes had been found in routine diagnostic DNA sequencing. Forty-four cancer susceptibility genes were selected and analyzed by using our in-house designed TruSeq amplicon-based assay for targeted sequencing. RNA splicing-and protein-dedicated in silico analyses were performed for all variants of unknown significance (VUS). Variants predicted as likely to affect splicing were experimentally analyzed by resorting to minigene assays. Results: We identified a patient who met the revised Bethesda guidelines and carried a likely pathogenic variant in CHEK2 (c.470 T > C, p.I157T). In addition, 25 unique VUS were identified in 18 individuals, of which 2 exonic variants (MAP3K1 c.764A > G and NOTCH3 c.5854G > A) were analyzed in the minigene splicing assay and found not to have an effect on RNA splicing. Conclusions: Among high-risk CRC patients that fulfill the AMS criteria or revised Bethesda guidelines, targeted gene sequencing identified likely pathogenic variant and VUS in other genes than the MMR genes (CHEK2, NOTCH3 and MAP3K1). Our study suggests that the analysis of genes currently excluded from routine molecular diagnostic screens may confer cancer susceptibility

Height and body-mass index trajectories of school-aged children and adolescents from 1985 to 2019 in 200 countries and territories: a pooled analysis of 2181 population-based studies with 65 million participants

Summary Background Comparable global data on health and nutrition of school-aged children and adolescents are scarce. We aimed to estimate age trajectories and time trends in mean height and mean body-mass index (BMI), which measures weight gain beyond what is expected from height gain, for school-aged children and adolescents. Methods For this pooled analysis, we used a database of cardiometabolic risk factors collated by the Non-Communicable Disease Risk Factor Collaboration. We applied a Bayesian hierarchical model to estimate trends from 1985 to 2019 in mean height and mean BMI in 1-year age groups for ages 5–19 years. The model allowed for non-linear changes over time in mean height and mean BMI and for non-linear changes with age of children and adolescents, including periods of rapid growth during adolescence. Findings We pooled data from 2181 population-based studies, with measurements of height and weight in 65 million participants in 200 countries and territories. In 2019, we estimated a difference of 20 cm or higher in mean height of 19-year-old adolescents between countries with the tallest populations (the Netherlands, Montenegro, Estonia, and Bosnia and Herzegovina for boys; and the Netherlands, Montenegro, Denmark, and Iceland for girls) and those with the shortest populations (Timor-Leste, Laos, Solomon Islands, and Papua New Guinea for boys; and Guatemala, Bangladesh, Nepal, and Timor-Leste for girls). In the same year, the difference between the highest mean BMI (in Pacific island countries, Kuwait, Bahrain, The Bahamas, Chile, the USA, and New Zealand for both boys and girls and in South Africa for girls) and lowest mean BMI (in India, Bangladesh, Timor-Leste, Ethiopia, and Chad for boys and girls; and in Japan and Romania for girls) was approximately 9–10 kg/m2. In some countries, children aged 5 years started with healthier height or BMI than the global median and, in some cases, as healthy as the best performing countries, but they became progressively less healthy compared with their comparators as they grew older by not growing as tall (eg, boys in Austria and Barbados, and girls in Belgium and Puerto Rico) or gaining too much weight for their height (eg, girls and boys in Kuwait, Bahrain, Fiji, Jamaica, and Mexico; and girls in South Africa and New Zealand). In other countries, growing children overtook the height of their comparators (eg, Latvia, Czech Republic, Morocco, and Iran) or curbed their weight gain (eg, Italy, France, and Croatia) in late childhood and adolescence. When changes in both height and BMI were considered, girls in South Korea, Vietnam, Saudi Arabia, Turkey, and some central Asian countries (eg, Armenia and Azerbaijan), and boys in central and western Europe (eg, Portugal, Denmark, Poland, and Montenegro) had the healthiest changes in anthropometric status over the past 3·5 decades because, compared with children and adolescents in other countries, they had a much larger gain in height than they did in BMI. The unhealthiest changes—gaining too little height, too much weight for their height compared with children in other countries, or both—occurred in many countries in sub-Saharan Africa, New Zealand, and the USA for boys and girls; in Malaysia and some Pacific island nations for boys; and in Mexico for girls. Interpretation The height and BMI trajectories over age and time of school-aged children and adolescents are highly variable across countries, which indicates heterogeneous nutritional quality and lifelong health advantages and risks

Adding 6 months of androgen deprivation therapy to postoperative radiotherapy for prostate cancer: a comparison of short-course versus no androgen deprivation therapy in the RADICALS-HD randomised controlled trial

Background Previous evidence indicates that adjuvant, short-course androgen deprivation therapy (ADT) improves metastasis-free survival when given with primary radiotherapy for intermediate-risk and high-risk localised prostate cancer. However, the value of ADT with postoperative radiotherapy after radical prostatectomy is unclear. Methods RADICALS-HD was an international randomised controlled trial to test the efficacy of ADT used in combination with postoperative radiotherapy for prostate cancer. Key eligibility criteria were indication for radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer, prostate-specific antigen less than 5 ng/mL, absence of metastatic disease, and written consent. Participants were randomly assigned (1:1) to radiotherapy alone (no ADT) or radiotherapy with 6 months of ADT (short-course ADT), using monthly subcutaneous gonadotropin-releasing hormone analogue injections, daily oral bicalutamide monotherapy 150 mg, or monthly subcutaneous degarelix. Randomisation was done centrally through minimisation with a random element, stratified by Gleason score, positive margins, radiotherapy timing, planned radiotherapy schedule, and planned type of ADT, in a computerised system. The allocated treatment was not masked. The primary outcome measure was metastasis-free survival, defined as distant metastasis arising from prostate cancer or death from any cause. Standard survival analysis methods were used, accounting for randomisation stratification factors. The trial had 80% power with two-sided α of 5% to detect an absolute increase in 10-year metastasis-free survival from 80% to 86% (hazard ratio [HR] 0·67). Analyses followed the intention-to-treat principle. The trial is registered with the ISRCTN registry, ISRCTN40814031, and ClinicalTrials.gov, NCT00541047. Findings Between Nov 22, 2007, and June 29, 2015, 1480 patients (median age 66 years [IQR 61–69]) were randomly assigned to receive no ADT (n=737) or short-course ADT (n=743) in addition to postoperative radiotherapy at 121 centres in Canada, Denmark, Ireland, and the UK. With a median follow-up of 9·0 years (IQR 7·1–10·1), metastasis-free survival events were reported for 268 participants (142 in the no ADT group and 126 in the short-course ADT group; HR 0·886 [95% CI 0·688–1·140], p=0·35). 10-year metastasis-free survival was 79·2% (95% CI 75·4–82·5) in the no ADT group and 80·4% (76·6–83·6) in the short-course ADT group. Toxicity of grade 3 or higher was reported for 121 (17%) of 737 participants in the no ADT group and 100 (14%) of 743 in the short-course ADT group (p=0·15), with no treatment-related deaths. Interpretation Metastatic disease is uncommon following postoperative bed radiotherapy after radical prostatectomy. Adding 6 months of ADT to this radiotherapy did not improve metastasis-free survival compared with no ADT. These findings do not support the use of short-course ADT with postoperative radiotherapy in this patient population

Duration of androgen deprivation therapy with postoperative radiotherapy for prostate cancer: a comparison of long-course versus short-course androgen deprivation therapy in the RADICALS-HD randomised trial

Background Previous evidence supports androgen deprivation therapy (ADT) with primary radiotherapy as initial treatment for intermediate-risk and high-risk localised prostate cancer. However, the use and optimal duration of ADT with postoperative radiotherapy after radical prostatectomy remains uncertain. Methods RADICALS-HD was a randomised controlled trial of ADT duration within the RADICALS protocol. Here, we report on the comparison of short-course versus long-course ADT. Key eligibility criteria were indication for radiotherapy after previous radical prostatectomy for prostate cancer, prostate-specific antigen less than 5 ng/mL, absence of metastatic disease, and written consent. Participants were randomly assigned (1:1) to add 6 months of ADT (short-course ADT) or 24 months of ADT (long-course ADT) to radiotherapy, using subcutaneous gonadotrophin-releasing hormone analogue (monthly in the short-course ADT group and 3-monthly in the long-course ADT group), daily oral bicalutamide monotherapy 150 mg, or monthly subcutaneous degarelix. Randomisation was done centrally through minimisation with a random element, stratified by Gleason score, positive margins, radiotherapy timing, planned radiotherapy schedule, and planned type of ADT, in a computerised system. The allocated treatment was not masked. The primary outcome measure was metastasis-free survival, defined as metastasis arising from prostate cancer or death from any cause. The comparison had more than 80% power with two-sided α of 5% to detect an absolute increase in 10-year metastasis-free survival from 75% to 81% (hazard ratio [HR] 0·72). Standard time-to-event analyses were used. Analyses followed intention-to-treat principle. The trial is registered with the ISRCTN registry, ISRCTN40814031, and ClinicalTrials.gov , NCT00541047 . Findings Between Jan 30, 2008, and July 7, 2015, 1523 patients (median age 65 years, IQR 60–69) were randomly assigned to receive short-course ADT (n=761) or long-course ADT (n=762) in addition to postoperative radiotherapy at 138 centres in Canada, Denmark, Ireland, and the UK. With a median follow-up of 8·9 years (7·0–10·0), 313 metastasis-free survival events were reported overall (174 in the short-course ADT group and 139 in the long-course ADT group; HR 0·773 [95% CI 0·612–0·975]; p=0·029). 10-year metastasis-free survival was 71·9% (95% CI 67·6–75·7) in the short-course ADT group and 78·1% (74·2–81·5) in the long-course ADT group. Toxicity of grade 3 or higher was reported for 105 (14%) of 753 participants in the short-course ADT group and 142 (19%) of 757 participants in the long-course ADT group (p=0·025), with no treatment-related deaths. Interpretation Compared with adding 6 months of ADT, adding 24 months of ADT improved metastasis-free survival in people receiving postoperative radiotherapy. For individuals who can accept the additional duration of adverse effects, long-course ADT should be offered with postoperative radiotherapy. Funding Cancer Research UK, UK Research and Innovation (formerly Medical Research Council), and Canadian Cancer Society

Rising rural body-mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults

Body-mass index (BMI) has increased steadily in most countries in parallel with a rise in the proportion of the population who live in cities . This has led to a widely reported view that urbanization is one of the most important drivers of the global rise in obesity . Here we use 2,009\ua0population-based studies, with measurements of height and weight in more than 112\ua0million adults, to report national, regional and global trends in mean\ua0BMI segregated by place of residence (a rural or urban area) from 1985 to 2017. We show that, contrary to the dominant paradigm, more than 55% of the global rise in mean BMI from 1985 to 2017—and more than 80% in\ua0some low- and middle-income regions—was due to increases in BMI in rural areas. This large contribution stems from the fact that, with the exception of women in sub-Saharan Africa, BMI is increasing at the same rate or faster in rural areas than in cities\ua0in low- and middle-income regions. These trends have in turn resulted in a closing—and in some countries reversal—of the gap in BMI between urban and rural areas in low- and middle-income countries, especially for women. In high-income and industrialized countries, we noted a persistently higher rural BMI, especially for women. There is an urgent need for an integrated approach to rural nutrition that enhances financial and physical access to healthy foods, to avoid replacing the rural undernutrition disadvantage in poor countries with a more general malnutrition disadvantage that entails excessive consumption of low-quality calories

Storkundeavtaler i Norsk Luftfart

SAMMENDRAG: Avtaler beregnet på store kunder finnes i mange ulike markeder, fellestrekk er at avtalene gir kundene fordeler de ellers ikke ville fått. Som oftest er fordelene i form av redusert pris, men det kan også være spesielle tilretteleggelser eller tilleggsprodukter. For bedriftene er det viktig å sikre seg avtaler med store kjøpere av flere grunner, den mest opplagte vil selvfølgelig være at de sikrer salg av sitt produkt. I enkelte markeder vil de store kundene utgjøre en betydelig andel av kundemassen. At en stor kunde signerer en kontrakt med et konkurrerende selskap, vil da være av alvorlig karakter for en enkelt produsent som kan miste et stort salgsvolum. Da kan det lønne seg for bedriftene å tiltrekke seg de største kundene med en avtale, selv om det innebærer å gi dem en lavere pris enn den som er satt for resten av markedet. Storkundeavtalene sikrer altså produsentene viktige kunder, og i tillegg hjelper de til å kartlegge etterspørselen etter produktet. Ofte er det slik at ved inngåelse og forhandling av avtalen blir det klart hvor store kjøp kunden forventer/forplikter seg til å kjøpe. En slik informasjon kan være av stor betydning i et usikkert marked. Avtalene gir produsenten en forutsigbarhet, det blir klarere hvor mye man kommer til å selge av sitt produkt, og gjør det lettere for produsenten å planlegge. Med store avtaler, vet bedriften om den må kjøpe nytt produksjonsutstyr, ansette flere eller kutte kostnader som følge av redusert kontraktering. At forskjellige kundegrupper får forskjellig pris går under betegnelsen prisdiskriminering, produsenten segmenterer markedet og tilbyr hver gruppe sin egen pris. Kontraktene utformes med sikte på å holde på de kundene man får, produsentene vil gi kundene sine høyest mulig incentiv til å foreta sine gjenkjøp hos dem. En måte å sikre gjenkjøp, er å påføre kunden en kostnad ved å bytte leverandør, kostnad i form av tapt rabatt eller andre fordeler vil gjøre kunden mindre villig til å gå til konkurrentene. Storkundeavtaler kan virke konkurransebegrensende dersom de utføres av en bedrift som har en dominerende posisjon i det aktuelle markedet. Den dominerende bedriften vil da knytte til seg en så stor del av markedet at det er vanskelig for de andre aktørene å få nok kunder. Tine kom i konkurransetilsynets søkelys som følge av at salg av hvitost til storkunden Kavli pågikk i form av årsvolumrabatter etter en trappetrinnsskala . Denne formen for avtale gjør at det blir billigere for Kavli desto mer de kjøper av Tine, det lønner seg med andre ord å være lojal mot kun en leverandør, rabatter som virker på en slik måte kalles lojalitetsrabatter. Det var konkurrenten Synnøve Finden som klaget til tilsynet over Tines bruk av lojalitetsrabatter ved salg av hvitost, og Konkurransetilsynet fant det nødvendig å forby Tine gruppen å gi sine industrikunder kumulative volumrabatter som knytter seg til totalt innkjøpt volum, (Konkurransetilsynet 2003 c). Telenor, som er den klart største bedriften innen telekommunikasjon i Norge, har et eget storkundeprogram hvor bedrifter får individuelle avtaler. Telenor differensierer altså også mellom privat og bedriftskunder. Flere av de store hotellkjedene i Norge opererer med storkundeavtaler, som individuelt forhandlede kontrakter som gir rabatt på overnatting. I hotellkjeden Choice finnes det slike firmaavtaler hvor du får flere fordeler jo flere overnattinger man kjøper. Kjeden deler markedet for storkunder inn i to segmenter og tilbyr ett sett med gunstige priser og andre fordeler til bedrifter som har mellom 100 og 1000 reisedøgn pr. år, og enda bedre betingelser dersom bedriftens ansatte bor mer enn 1000 netter på hotell pr. år. Som nevnt innledningsvis er det ikke bare pris det fokuseres på i et avtaleforhold mellom produsent og kunde Et eksempel på dette er hvordan SAS Braathens tilrettelegger for sin aller største storkunde, Statoil. Da Statoil startet med utbygging av Snøhvitfeltet i Hammerfest satte SAS Braathens opp flere nye avganger til Alta kun for å tilfredsstille kundens behov. Avgangene er lagt opp slik at de korresponderer med hurtigbåten som går fra Alta til Hammerfest. Statoil melder inn sin skiftplan til flyselskapet slik at alt skal ligge til rette med riktige avganger. Det er nettopp storkundeavtalene i innenriks luftfart denne oppgaven skal dreie seg om.I kapittel 2 ser jeg på markedet for norsk innenlands luftfart de siste 20 årene. Jeg ser på den generelle utviklingen, og holder et fokus på hvordan storkundeavtalene virker inn og utvikler seg i tråd med markedet. Jeg vil konsentrere meg i hovedsak om fire hovedperioder, situasjonen like før og like etter dereguleringen, perioden etter åpning av ny hovedflyplass Gardermoen, monopolperioden og dagens markedssituasjon. I kapittel 3 går jeg først gjennom generell teori om prisdiskriminering, med særlig fokus på tredjegrads prisdiskriminering. Jeg finner at praksisen med å selge samme vare til forskjellig pris kan gi økt profitt til produsentene fordi konsumentene har forskjellig betalingsvillighet. For at en bedrift skal kunne prisdikriminere må konsumentene være hetrogene, bedriften må ha markedsmakt, det må være vanskelig for kundene å drive med arbitrasje og kundene må kunne sorteres i ulike grupper etter deres betalingsvillighet. Prisdiskriminering finnes i tre forskjellige grader. I førstegrads prisdiskriminering har bedriften informasjon om hver enkelt kundes betalingsvillliget, og trekker ut maksimalt overskudd. Ved annengrads prisdiskriminering sorteres kundene etter selvseleksjon, kontraktene formes slik at kundene vil ha incentiver til å avsløre sin betalingsvillighet. Storkundeavtaler er en form for tredjegrads prisdiskriminering som følge av at kundene sorteres etter observerbare kjennetegn. Bedriften velger selv hvilke bedrifter som får inngå avtale. I gjennomgangen av tredjegrads prisdiskriminering baserer jeg med i hovedsak på Tirole (1990) og Varian (1989) for monopoltilfellet, og Holmes (1989) for diskriminering under konkurranse. Profittmaksimerende prisfastsettelse impliserer at prisen burde være høyere i markeder med lav etterspørselselastisitet. For at totalt overskudd skal være større med prisdiskriminering, i motsetning til uniform prisfastsettelse, er det en nødvendig betingelse både i monopoltilfellet og i tilfellet med konkurranse at total produksjon øker. Som vi vil se er konkurransens utvikling av stor betydning for hvilke effekter tredjegrads prisdiskriminering vil gi. Videre går jeg gjennom generell teori for byttekostnader, basert i på Klemperer (1995). Byttekostnader differensierer goder som ellers ville ha blitt oppfattet som like. Produsenter i markeder med byttekostnader står kontinuerlig ovenfor avveiningen mellom å sette en lav pris for å tiltrekke seg nye kunder, eller sette en høy pris og få høyere avkastning på innelåste kunder. Finner også at innlåsning av konsumenter kan hindre nyetablering og drive ut bedrifter med mindre produktutvalg enn sine konkurrenter, i et marked med endogene byttekostnader. Gjennomgangen viser også hvordan storkundeavtaler med preferanseklausuler, volumrabatter, reforhandlinger, søkekostnader og skjulte rabatter kan begrense konkurranse. I kapittel fire ser jeg på hvilke effekter storkundeavtalene i innenriks luftfart har hatt og har på rivaliseringen i markedet. Etter åpningen av Gardermoen gav forsterket kapasitetskonkurranse og Color Airs inntreden de etablerte flyselskapene incentiver til å tiltrekke seg lønnsomme kunder på nye måter. Dette gav seg utslag i priskrig i storkundesegmentet og ulønnsom prisfastsettelse i dette kundesegmentet. Storkundeavtalens lojalitetsskapende virkninger bidro til å forsterke viktigheten av et omfattende rutenett, og kan ha bidratt til at vi bare tre år ette åpningen av hovedflyplassen hadde en monopolsituasjon i markedet. Rabattnivået i avtalene ble nå nedjustert og avvek ikke fra effektiv prissetting for monopolisten. Problemet med avtalene i denne perioden var at de ble oppfattet som en måte å hindre nykommere. Lojalitetseffektene avgrenset markedet og kunne bidra til at potensielle aktører ikke fant det lønnsomt nok å etablere seg. Konkurransemyndighetene ønsket å fremme konkurransen, og blant annet fjernet de bonusordningene innenlands. Bonussystemet virker i seg selv, og i kombinasjon med storkundeavtalene forsterkes effekten. Den forsterkede effekten skyldes at forretningsreisende inkludert storkunder er de som får mest igjen for bonusordningene. Storkundene konsumerer et stort antall flygninger og har mulighet til å oppnå bonusytelser og bedre medlemsnivå. Etter at Norwegian etablerte seg i markedet har myndighetene fjernet de progressive volumrabattene fra storkundeavtalene og dermed redusert de innelåsende effektene i enda større grad