Effects of aleglitazar, a balanced dual peroxisome proliferator-activated receptor α/γ agonist on glycemic and lipid parameters in a primate model of the metabolic syndrome

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Glycemic control and management of dyslipidemia to reduce cardiovascular risk are major therapeutic goals in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM). This study was performed to evaluate the effects of aleglitazar, a balanced dual peroxisome proliferator-activated receptor α/γ (PPARα/γ) agonist, on both lipid and glycemic parameters in obese, hypertriglyceridemic, insulin-resistant rhesus monkeys.</p> <p>Methods</p> <p>A 135-day efficacy study was performed in six rhesus monkeys. After a 28-day baseline assessment (vehicle only), monkeys received oral aleglitazar 0.03 mg/kg per day for 42 days, followed by a 63-day washout period. Plasma levels of markers of glycemic and lipid regulation were measured at baseline, at the end of the dosing period, and at the end of the washout period.</p> <p>Results</p> <p>Compared with baseline values, aleglitazar 0.03 mg/kg per day reduced triglyceride levels by an average of 89% (328 to 36 mg/dL; P = 0.0035 when normalized for baseline levels) and increased high-density lipoprotein cholesterol levels by 125% (46 to 102 mg/dL; P = 0.0007). Furthermore, aleglitazar reduced low-density lipoprotein cholesterol levels (41%) and increased levels of apolipoprotein A-I (17%) and A-II (17%). Aleglitazar also improved insulin sensitivity by 60% (P = 0.001). Mean body weight was reduced by 5.9% from baseline values with aleglitazar at this dose (P = 0.043).</p> <p>Conclusions</p> <p>Aleglitazar, a dual PPARα/γ agonist, has beneficial effects on both lipid and glucose parameters and may have a therapeutic role in modifying cardiovascular risk factors and improving glycemic control in patients with T2DM.</p

Comparative Transcriptional Network Modeling of Three PPAR-α/γ Co-Agonists Reveals Distinct Metabolic Gene Signatures in Primary Human Hepatocytes

Aims: To compare the molecular and biologic signatures of a balanced dual peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-α/γ agonist, aleglitazar, with tesaglitazar (a dual PPAR-α/γ agonist) or a combination of pioglitazone (Pio; PPAR-γ agonist) and fenofibrate (Feno; PPAR-α agonist) in human hepatocytes. Methods and Results: Gene expression microarray profiles were obtained from primary human hepatocytes treated with EC50-aligned low, medium and high concentrations of the three treatments. A systems biology approach, Causal Network Modeling, was used to model the data to infer upstream molecular mechanisms that may explain the observed changes in gene expression. Aleglitazar, tesaglitazar and Pio/Feno each induced unique transcriptional signatures, despite comparable core PPAR signaling. Although all treatments inferred qualitatively similar PPAR-α signaling, aleglitazar was inferred to have greater effects on high- and low-density lipoprotein cholesterol levels than tesaglitazar and Pio/Feno, due to a greater number of gene expression changes in pathways related to high-density and low-density lipoprotein metabolism. Distinct transcriptional and biologic signatures were also inferred for stress responses, which appeared to be less affected by aleglitazar than the comparators. In particular, Pio/Feno was inferred to increase NFE2L2 activity, a key component of the stress response pathway, while aleglitazar had no significant effect. All treatments were inferred to decrease proliferative signaling. Conclusions: Aleglitazar induces transcriptional signatures related to lipid parameters and stress responses that are unique from other dual PPAR-α/γ treatments. This may underlie observed favorable changes in lipid profiles in animal and clinical studies with aleglitazar and suggests a differentiated gene profile compared with other dual PPAR-α/γ agonist treatments

Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality – a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies

Background: Questions remain about the strength and shape of the dose-response relationship between fruit and vegetable intake and risk of cardiovascular disease, cancer and mortality, and the effects of specific types of fruit and vegetables. We conducted a systematic review and meta-analysis to clarify these associations. Methods: PubMed and Embase were searched up to 29 September 2016. Prospective studies of fruit and vegetable intake and cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality were included. Summary relative risks (RRs) were calculated using a random effects model, and the mortality burden globally was estimated; 95 studies (142 publications) were included. Results: For fruits and vegetables combined, the summary RR per 200 g/day was 0.92 [95% confidence interval (CI): 0.90–0.94, I2 = 0%, n = 15] for coronary heart disease, 0.84 (95% CI: 0.76–0.92, I2 = 73%, n = 10) for stroke, 0.92 (95% CI: 0.90–0.95, I2 = 31%, n = 13) for cardiovascular disease, 0.97 (95% CI: 0.95–0.99, I2 = 49%, n = 12) for total cancer and 0.90 (95% CI: 0.87–0.93, I2 = 83%, n = 15) for all-cause mortality. Similar associations were observed for fruits and vegetables separately. Reductions in risk were observed up to 800 g/day for all outcomes except cancer (600 g/day). Inverse associations were observed between the intake of apples and pears, citrus fruits, green leafy vegetables, cruciferous vegetables, and salads and cardiovascular disease and all-cause mortality, and between the intake of green-yellow vegetables and cruciferous vegetables and total cancer risk. An estimated 5.6 and 7.8 million premature deaths worldwide in 2013 may be attributable to a fruit and vegetable intake below 500 and 800 g/day, respectively, if the observed associations are causal. Conclusions: Fruit and vegetable intakes were associated with reduced risk of cardiovascular disease, cancer and all-cause mortality. These results support public health recommendations to increase fruit and vegetable intake for the prevention of cardiovascular disease, cancer, and premature mortality

Effets de la substance P et d'autres agents myotropes sur les muscles lisses des systèmes gastro-intestinal, respiratoire et vasculaire

L'étude pharmacologique présentée dans ce mémoire a porté sur six préparations de muscles lisses isolés, sensibles à la S.P et à d'autres peptides, et dérivées du tractus respiratoire (trachée et poumon isolés de cobaye) du tractus gastro-intestinal (colon de rat, colon humain et iléon de cobaye) et du système vasculaire (aorte de lapin). Les objectifs de l'étude étaient; a) d'identifier une préparation qui réponde à la substance P (S.P) par une contraction soutenue, afin de pouvoir tester les effets des inhibiteurs avec un protocole de type curatif; b) d'établir si la S.P agit au niveau des différents muscles lisses par une action directe ou par l'intermédiaire de substance endogènes telles que l'acétylcholine ou les prostaglandines et leurs congénères ; c) d'explorer la possibilité d'interférence entre divers peptides, particulièrement les enképhalines et la S.P au niveau des différentes préparations. I. PRÉPARATIONS DÉRIVÉES DU TRACTUS RESPIRATOIRE A. Trachée isolée de cobaye Il s'agit de la préparation que nous avons étudiée le plus intensivement car elle répond à la substance P (S.P) par une contraction soutenue. C'est donc la préparation et la seule, qui nous a permis de remplir un des objectifs que nous nous étions proposé d'atteindre dans cette étude. L'action stimulante de la S.P sur les muscles lisses respiratoires est médiée en partie par les prostaglandines qui relaxent ces muscles. En présence d'indométhacine. La courbe concentration-réponse de la S.P est certainement plus élevée qu'en absence de l'inhibiteur de la cyclooxygénase. Par contre, la bradykinine (BK) exerce un effet relaxant sur la trachée qui est totalement médié par les prostaglandines. Évidemment, cet effet est aboli par l'indométhacine. La comparaison des activités de la S.P et de certains de ses fragments en C-terminal, particulièrement l’octapeptide (4-11), l’heptapeptide (5-11) et l'hexapeptide (6-11), nous a permis d'établir l'ordre de puissance des agonistes suivants: hexa (6-11), > hepta (5-11), > octa (4-11) = S.P. Aucune interférence n'a été démontrée sur la trachée entre les enképhalines ou d'autres peptides opiacés (dynorphine et bêta endorphine) et la S.P. B. Poumon isolé de cobaye L'intérêt principal de cette préparation dérive du fait qu'elle réponde par une contraction à la bradykinine, à l'histamine et à certaines prostanglandines. Par contre, la S.P, l'angiotensine et la neurotensine sont très peu actifs. L'action de la bradykinine sur la bandelette isolée du poumon de cobaye semble être presqu'entièrement directe: elle est légèrement réduite en présence d'indométhacine. II. PRÉPARATIONS DÉRIVÉES DU TRACTUS GASTRO-INTESTINAL A. Colon de rat Le muscle longitudinal du colon ascendant de rat a servi à l'étude des effets de la S.P et d'autres peptides, incluant les peptides opiacés. Les agents stimulants et inhibiteurs employés, produisent des changements importants de l'activité spontanée, en activant probablement un système nerveux autonome assez complexe, à l'intérieur du tissu. La préparation développe une sensibilité toujours plus forte à la S.P et à d'autres peptides, et elle possède les 2 récepteurs des kinines, le récepteur étant formé de novo de la même façon que dans plusieurs autres tissus. Le colon de rat ne semble pas être une préparation adéquate à des études précises de structure-activité de la S.P et d'autres peptides. B. Colon humain Plusieurs peptides: S.P, anglotensine, bombésine, neurotensine, bradykinine, stimulent le muscle circulaire et longitudinal du colon humain isolé: le peptide vasoactif intestinal est le seul inhibiteur. Le carbachol, l'histamine et la sérotonine stimulent le muscle circulaire et le muscle longitudinal. Cependant, la sérotonine a un effet relaxant sur la dernière préparation. Nous avons étudié la spécificité d'action de la S.P, et nous avons établi que ce peptide stimule le colon probablement par une action directe; son effet n'étant pas modifié en présence d'un grand nombre d'inhibiteurs, incluant l'indométhacine, les inhibiteurs histaminiques et sérotoninergiques C. Iléon de cobaye Cette préparation, souvent utilisée dans les tests pharmacologiques et de structure-activité de peptides et de non peptides, nous a donné la possibilité d'étudier la participation d'agents endogènes, acétylcholine et prostaglandines, dans l'action myocontractile de la S.P, de la neurotensine (NT), ainsi que d'autres peptides employés pour fin de comparaison. L'effet stimulant de la S.P sur le muscle longitudinal de l'iléon de cobaye, est dû en majeure partie à un effet direct et en partie à un effet indirect hypothétiquement médié par une libération d'acétylcholine (ACh), à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Les prostaglandines (PG) semblent à priori exclues de toute participation dans l'action de la S.P, bien que les résultats récemment obtenus avec de fortes concentrations (10 microgrammes par millilitre) d'inhibiteurs de la biosynthèse des PG, tels la mépacrine ou l'acide eicosatétraynoique (E.T.Y.A.), suggèrent que les leucotriènes, les acides hydroxyliques et d'autres composés encore inconnus, pourraient participer à l'effet myotrope de la S.P sur l'iléon de cobaye. D'autre part, les PG semblent jouer un rôle essentiel dans l'effet myotrope déclenché sur l'iléon par la NT. En effet, ce peptide fortement stimulant, voit ses effets bloqués en grande partie par les inhibiteurs de la synthèse des PG, notamment l'indométhacine. La NT stimule le muscle longitudinal isolé d'iléon de cobaye presque entièrement de façon indirecte (90%), via la médiation des PG et de l'acétylcholine. III. PREPARATION D'ORIGINE VASCULAIRE Il s'agit d'une préparation qui, normalement est presque insensible à la S.P. Cependant, les résultats récents indiquent que les vasodilatateurs, notamment l'acétylcholine, produisent des relaxations de ce tissu, unique ment lorsqu'ils sont appliqués sur des préparations contenant l'endothélium. Nous avons donc produit des contractions de l'aorte isolée de lapin avec la noradrénaline, et sur le plateau de cette contraction nous avons appliqué la S.P, l'acétylcholine et d'autres vasodilatateurs sur des tissus sur lesquels l'endothélium avait été soigneusement conservé, et sur d'autres sur lesquels il avait été complètement ôté. Nous avons observé des relaxations avec la S.P et l'acétylcholine; ce pendant ce peptide a des effets rapidement réversibles. Les effets relaxants de la S.P sur l'aorte de lapin ne sont pas affectés par l'indométhacine, ou la mépacrine et l'E.T.Y.A. (acide eicosatétraynoique), tandis qu'ils sont déprimés par l'hydroquinone. Ces résultats montrent que l'effet relaxant de la S.P n'est pas dû à la libération de prostaglandines et congénères. La bradykinine produit des contractions de l'aorte de lapin seulement lorsqu'elle est appliquée à des fortes concentrations

Étude pharmacologique et de structure-activité des antagonistes de la substance P et des tachykinines

L'undécapeptide Substance P (SP) et les autres peptides du groupe des tachykinines, Elédoïsine, Physalaemine et Kassinine, sont des puissants stimulants des muscles lisses intestinaux (iléon de cobaye), trachéo-bronchiques (trachée isolée de cobaye) et vasculaire veineux (veine mésentérique de lapin). De plus, SP et ses homologues du groupe des tachykinines provoquent une relaxation des segments de tissus artériels (comme par exemple l'artère carotide de chien). Les contractions du muscle longitudinal de l'iléon de cobaye, en réponse à la SP sont partiellement réduites par l'atropine, et significativement antagonisées par l'indomethacine. Au contraire les stimulations de la trachée isolée de cobaye induite par la Substance P, sont potentialisées en présence de l'inhibiteur de la cyclooxygénase : l'indométhacine. Les grosses artères (artère carotide commune de chien), à l'encontre des veines (veine mésentérique de lapin) sont insensibles à l'action de la Substance P, Elédoïsine, Physalaemine et Kassinine lorsque la couche endothéliale est ôtée. Ces observations suggèrent que les effets myotropes de la Substance P et de ses homologues du groupe des tachykinines, à l'exception toutefois des tissus veineux, sont partiellement ou complètement indirects et dérivent de la libération de médiateurs endogènes : l'acétylcholine et les prostaglandines endogènes sur l'iléon de cobaye, les prostaglandines et probablement une leukotriène sur la trachée de cobaye et un médiateur, dont la nature est encore inconnue, libérées par les cellules endothéliales dans les artères carotides de chien. Sur la veine mésentérique de Lapin, la Substance P et les autres tachykinines semblent exercer des effets myocontractiles directs. Les quatres préparations décrites ci-dessus furent utilisées ; a) pour évaluer les activités apparentes (pD2) et les activités relatives (A.R) de plusieurs peptides apparentés à la Substance P, à savoir : - les fragments en C-terminal, notamment SP (6-11), SP (A-11). - les homologues du groupe des tachykinines : Elédoïsine, Physalaemine et Kassinine. b. Pour mesurer l'affinité apparente (pA2) et les activités intrinsèques (?E) d'une série importante d'antagonistes : - les antagonistes hexapeptides SP (6-11) : [Arg6, trp10], [Arg6, phe7, trp10] et [Arg6, phe7]-SP (6-11). - les antagonistes octapeptides SP (4-11) dont les structures de base furent le [pro4, trp7, 9] et [pro4, trp7, 9,10]- SP (4-11) - les antagonistes octapeptides [pro4, trp7, 9, X11] et [pro4, trp7, 9,10, X11]-SP (4-11) ou X est un résidu aminé de type phenylalanine (Phe), tryptophane (trp ou Trp) norleucine (Nle), norvaline (Nva) ou ethionine (Eth.). - les antagonistes undécapeptides SP (1-11) tels le : [arg1, pro2, trp7, 9, Leu11] ou [pro2, trp7, 9,10] et le [trp7, 9,10]-SP (1-11) notamment. c. Pour que certains antagonistes soient caractérisés plus précisément tels le [pro4, trp7, 9] et le [pro4, trp7, 9,10]-SP (4-11), afin de déterminer leur spécificité, et leur compétitivité. d. Pour essayer de caractériser les récepteurs de la Substance P et des tachykinines avec l'aide des antagonistes développés

Étude pharmacologique et de structure-activité des antagonistes de la substance P et des tachykinines

L'undécapeptide Substance P (SP) et les autres peptides du groupe des tachykinines, Elédoïsine, Physalaemine et Kassinine, sont des puissants stimulants des muscles lisses intestinaux (iléon de cobaye), trachéo-bronchiques (trachée isolée de cobaye) et vasculaire veineux (veine mésentérique de lapin). De plus, SP et ses homologues du groupe des tachykinines provoquent une relaxation des segments de tissus artériels (comme par exemple l'artère carotide de chien). Les contractions du muscle longitudinal de l'iléon de cobaye, en réponse à la SP sont partiellement réduites par l'atropine, et significativement antagonisées par l'indomethacine. Au contraire les stimulations de la trachée isolée de cobaye induite par la Substance P, sont potentialisées en présence de l'inhibiteur de la cyclooxygénase : l'indométhacine. Les grosses artères (artère carotide commune de chien), à l'encontre des veines (veine mésentérique de lapin) sont insensibles à l'action de la Substance P, Elédoïsine, Physalaemine et Kassinine lorsque la couche endothéliale est ôtée. Ces observations suggèrent que les effets myotropes de la Substance P et de ses homologues du groupe des tachykinines, à l'exception toutefois des tissus veineux, sont partiellement ou complètement indirects et dérivent de la libération de médiateurs endogènes : l'acétylcholine et les prostaglandines endogènes sur l'iléon de cobaye, les prostaglandines et probablement une leukotriène sur la trachée de cobaye et un médiateur, dont la nature est encore inconnue, libérées par les cellules endothéliales dans les artères carotides de chien. Sur la veine mésentérique de Lapin, la Substance P et les autres tachykinines semblent exercer des effets myocontractiles directs. Les quatres préparations décrites ci-dessus furent utilisées ; a) pour évaluer les activités apparentes (pD2) et les activités relatives (A.R) de plusieurs peptides apparentés à la Substance P, à savoir : - les fragments en C-terminal, notamment SP (6-11), SP (A-11). - les homologues du groupe des tachykinines : Elédoïsine, Physalaemine et Kassinine. b. Pour mesurer l'affinité apparente (pA2) et les activités intrinsèques (?E) d'une série importante d'antagonistes : - les antagonistes hexapeptides SP (6-11) : [Arg6, trp10], [Arg6, phe7, trp10] et [Arg6, phe7]-SP (6-11). - les antagonistes octapeptides SP (4-11) dont les structures de base furent le [pro4, trp7, 9] et [pro4, trp7, 9,10]- SP (4-11) - les antagonistes octapeptides [pro4, trp7, 9, X11] et [pro4, trp7, 9,10, X11]-SP (4-11) ou X est un résidu aminé de type phenylalanine (Phe), tryptophane (trp ou Trp) norleucine (Nle), norvaline (Nva) ou ethionine (Eth.). - les antagonistes undécapeptides SP (1-11) tels le : [arg1, pro2, trp7, 9, Leu11] ou [pro2, trp7, 9,10] et le [trp7, 9,10]-SP (1-11) notamment. c. Pour que certains antagonistes soient caractérisés plus précisément tels le [pro4, trp7, 9] et le [pro4, trp7, 9,10]-SP (4-11), afin de déterminer leur spécificité, et leur compétitivité. d. Pour essayer de caractériser les récepteurs de la Substance P et des tachykinines avec l'aide des antagonistes développés

Spintronic Devices as Key Elements for Energy-Efficient Neuroinspired Architectures

International audience—Processing the current deluge of data using conventional CMOS architectures requires a tremendous amount of energy, as it is inefficient for tasks such as data mining, recognition and synthesis. Alternative models of computation based on neuroinspiration can prove much more efficient for these kinds of tasks, but do not map ideally to traditional CMOS. Spintronics, by contrast, can bring features such as embedded nonvolatile memory and stochastic and memristive behavior, which, when associated with CMOS, can be key enablers for neuroinspired computing. In this paper, we explore different works that go in this direction. First, we illustrate how recent developments in embedded nonvolatile memory based on magnetic tunnel junctions (MTJs) can provide the large amount of nonvolatile memory required in neuro-inspired designs while avoiding Von Neumann bottleneck. Second, we show that recently developed spintronic memristors can implement artificial synapses for neuromorphic systems. With a more groundbreaking design, we show how the probabilistic writing of single MTJ bits can efficiently replace multi-level weighting for some classes of neuroinspired architectures. Finally, we show that a special class of MTJs can exhibit the phenomenon of stochastic resonance, a strategy used in biological systems to detect weak signals. These results suggest that the impact of spintronics extends beyond the traditional standalone and embedded memory markets

Concentration, distribution, and influence of aging on the 18 kDa translocator protein in human brain: Implications for brain imaging studies

International audienc

Anti-CD160, Alone or in Combination With Bevacizumab, Is a Potent Inhibitor of Ocular Neovascularization in Rabbit and Monkey Models

International audiencePurpose: To assess the efficacy of the murine first-in-class CL1-R2 monoclonal antibody (mAb) targeting human CD160 (alone or in combination with bevacizumab) by using the rabbit corneal neovascularization (CNV) model, and determine the safety and efficacy of ELB01101, a novel CL1-R2-derived humanized IgG4 mAb, in a monkey model of choroidal neovascularization (ChNV). Methods: Comparison of effect of CL1-R2, bevacizumab, or aflibercept or IgG1 (control) injections in early and late treatment schemes on evolution of VEGF- or FGF2-induced rabbit CNV was performed. In the combination setting, bevacizumab was coinjected with different doses of CL1-R2. ELB01101 or vehicle was administered intravitreally in monkeys after laser-induced ChNV. Individual laser-induced lesions were semiquantitatively graduated by using fluorescein angiography to determine leakage. Results: In the rabbit model, early and late treatments with CL1-R2 significantly decreased both area and length of CNV neovessels. The effect was as potent as produced with anti-VEGF comparators. When combined with bevacizumab, an additive effect of CL1-R2 was measured at all doses tested. In the ChNV model, on day 29, eyes treated with ELB01101 showed a statistically significant reduction in clinically relevant lesions compared to vehicle-treated eyes (∼50%; χ2 test, P = 0.032001).Conclusions: The additive effects of anti-CD160 and bevacizumab in the CNV model suggest that these compounds could act via different pathways, opening new therapeutic pathways for cotargeted or combination therapies. In the ChNV model, ELB01101 was well tolerated and prevented approximately 50% of clinically relevant lesions, validating CD160 targeting as a safe approach for treatment of retinal diseases in the most relevant animal model of wet AMD