Place du suivi thérapeutique du 5-fluorouracile dans les différents schémas de traitement des cancers des voies aéreodigestives supérieures

Le 5-fluorouracile (5-FU) est un antinéoplasique cytotoxique de la classe des antimétabolites indiqué dans le traitement de diverses tumeurs solides, notamment des cancers d'origine digestive, du cancer du sein et des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS).Son utilisation est fréquemment associée à la survenue d'une toxicité, en particulier d'origine digestive, cutanéomuqueuese et hématologique. Cependant, il a été montré que cette toxicité pouvait être diminuée par une adaptation de posologie puisqu'il existe une relation concentration-effet concernant les effets indésirables mais aussi la réponse thérapeutique. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-FU est actuellement proposé, pour les cancers de la tête et du cou, dans les schémas d'administration à la dose de 1000 mg/mø en perfusion continue, sans radiothérapie concomitante (RT). L'adaptation de posologie est effectuée par rapport à une valeur d'AUC cible d'environ 30 000 æg/L.h. L'expérience acquise par certains centres laisse penser que des concentrations supérieures pourraient être bien tolérées. Par ailleurs, aucune donnée n'est disponible sur les relations concentration-effet pour les autres doses, telles que 750 ou 600 mg/mø en perfusion continue. C'est pourquoi nous avons mis en place une étude prospective qui a concerné 66 patients atteints d'un cancer des VADS, recevant des doses de 5-FU de 1000 ou 750 mg/mø sans RT ou de 600 mg/mø associé à la RT. Les valeurs d'AUC calculées pour chaque cure ont été confrontées aux observations concernant la toxicité et la réponse clinique pour les différents types de traitement. Dans les schémas à 1000 et 750 mg/mø, les AUC des cures concernées par une toxicité étaient supérieures à celles pour lesquelles il n'y avait pas de toxicité. L'effet de l'AUC était significatif pour la dose de 1000 mg/mø et le seuil associé à un risque accru de toxicité était de 50 000 æg/L.h, soit supérieur au seuil actuellement proposé (30 000 æg/L.h). En revanche, pour les schémas à 600 mg/mø avec RT, le niveau d'exposition au 5-FU n'avait aucun impact sur la survenue d'une toxicité. Concernant la réponse clinique, l'influence de l'AUC n'a pas été mise en évidence. La relation concentration-effet n'ayant pas été retrouvée pour les schémas à 600 mg/mø associé à la RT, le STP du 5-FU ne semble donc pas justifié. En revanche, il est indispensable dans les schémas à 1000 mg/mø pour limiter la toxicité et il semble intéressant de poursuivre les études pour la dose de 750 mg/mø, afin d'établir une valeur d'AUC cible spécifique à cette posologie.TOURS-BU Sciences Pharmacie (372612104) / SudocSudocFranceF

Relationship between 5-fluorouracil exposure and outcome in patients receiving continuous venous infusion with or without concomitant radiotherapy

What is already known about this subjectDihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency is currently evaluated as a means of identifying patients with a risk of toxicity during 5-fluorouracil (5-FU) treatment.Therapeutic drug monitoring (TDM) is a complementary tool already shown to be useful for doses of 1000 mg m−2 day−1.We carried out the first analysis of the concentration – effect relationships of 5-FU administered at a dose of 600 mg m−2 day−1 with concomitant radiotherapy.What this study addsNo relationship was found between exposure and toxicity for 5-FU administered at a dose of 600 mg m−2 day−1 with concomitant radiotherapy.The use of TDM to improve tolerance to this treatment protocol is not supported by our data.This study confirms the existence of an exposure – toxicity relationship for a dose of 1000 mg m−2 day−1 and has developed a simplified sampling strategy to make TDM easier to implement with this dose schedule

Factors Associated With Short-term Relapse in Patients With Pemphigus Who Receive Rituximab as First-line Therapy

International audienceImportance: Rituximab and short-term corticosteroid therapy are the criterion standard treatments for patients with newly diagnosed moderate to severe pemphigus.Objective: To examine factors associated with short-term relapse in patients with pemphigus treated with rituximab.Design, setting, and participants: This post hoc analysis of a randomized clinical trial (Comparison Between Rituximab Treatment and Oral Corticosteroid Treatment in Patients With Pemphigus [RITUX 3]) conducted from January 1, 2010, to December 31, 2015, included patients from 20 dermatology departments of tertiary care centers in France from the RITUX 3 trial and 3 newly diagnosed patients treated according to the trial protocol. Data analysis was performed from February 1 to June 30, 2019.Exposure: Patients randomly assigned to the rituximab group in the RITUX 3 trial and the 3 additional patients were treated with 1000 mg of intravenous rituximab on days 0 and 14 and 500 mg at months 12 and 18 combined with a short-term prednisone regimen.Main outcomes and measures: Baseline (pretreatment) clinical and biological characteristics (Pemphigus Disease Area Index [PDAI] score, ranging from 0-250 points, with higher values indicating more severe disease) and changes in anti-desmoglein (DSG) 1 and anti-DSG3 values as measured by enzyme-linked immunosorbent assay during the 3 months after rituximab treatment were compared between patients with disease relapse and those who maintained clinical remission during the first 12 months after treatment. The positive and negative predictive values of these factors were calculated.Results: Among 47 patients (mean [SD] age, 54.3 [17.0] years; 17 [36%] male and 30 [64%] female) included in the study, the mean (SD) baseline PDAI score for patients with relapsing disease was higher than that of the patients with nonrelapsing disease (54 [33] vs 28 [24]; P = .03). At month 3, 7 of 11 patients with relapsing disease (64%) vs 7 of 36 patients with nonrelapsing disease (19%) had persistent anti-DSG1 antibody values of 20 IU/mL or higher and/or anti-DSG3 antibody values of 130 IU/mL or higher (P = .01). A PDAI score of 45 or higher defining severe pemphigus and/or persistent anti-DSG1 antibody values of 20 IU/mL or higher and/or anti-DSG3 antibody values of 130 IU/mL or higher at month 3 provided a positive predictive value of 50% (95% CI, 27%-73%) and a negative predictive value of 94% (95% CI, 73%-100%) for the occurrence of relapse after rituximab.Conclusions and relevance: The findings suggest that initial PDAI score and changes in anti-DSG antibody values after the initial cycle of rituximab might help differentiate a subgroup of patients with high risk of relapse who might benefit from maintenance rituximab infusion at month 6 from a subgroup of patients with low risk of relapse who do not need early maintenance therapy.Trial registration: NCT00784589