Clinical and Epidemiologic Research Vitreomacular Adhesion and Its Association With Age- Related Macular Degeneration in a Population-Based Setting: The Alienor Study

PURPOSE. The purpose of this study was to describe vitreomacular adhesion (VMA), diagnosed with spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT), its risk factors, and its association with AMD in a population-based study of French elderly subjects. METHODS. Six hundred twenty-two of 624 (99.7%) participants of the Alienor study (Bordeaux, France), ‡75 years of age, had gradable SD-OCT scans of the macula in at least one eye. VMA was defined as visible perifoveal vitreous separation with remaining vitreomacular attachment and unperturbed foveal morphologic features. Late AMD was classified from retinal color photographs, SD-OCT, and ophthalmologic history. Early AMD was classified from retinal photographs and defined by the presence of large drusen and/or reticular drusen and/or pigmentary abnormalities. RESULTS. The prevalence of VMA was 15.8%, decreased with age (18.1% in subjects 75 to 84 years of age versus 8.9% after 85 years of age), and was higher in men than women (20.6% vs. 12.8%). VMA also tended to be less frequent in eyes with a history of cataract surgery (odds ratio [OR] ¼ 0.66, P ¼ 0.05), after adjustment for age and sex. No associations of VMA with other risk factors (cardiovascular risk factors, dietary intake of omega-3 fatty acids, lifetime ultraviolet radiation exposure, major AMD genetic polymorphisms) were found. After multivariate adjustment, VMA was not significantly associated with early or late AMD (OR ¼ 1.14, P ¼ 0.70 and OR ¼ 0.78, P ¼ 0.51 for early and late AMD, respectively). CONCLUSIONS. VMA was visible on SD-OCT in 16% in this sample of elderly French subjects but was not associated with AMD. Prospective studies of the associations of VMA with AMD are needed

Lifetime exposure to ambient ultraviolet radiation and the risk for cataract extraction and age-related macular degeneration : the Alienor Study

While exposure to ultraviolet radiation (UVR) is a recognized risk factor for cataract, its association is more controversial with age-related macular degeneration (AMD). We report the associations of lifetime exposure to ambient UVR with cataract extraction and AMD. The Alienor Study is a population-based study of 963 residents of Bordeaux (France), aged 73 years or more. Lifetime exposure to ambient UVR was estimated from residential history and Eurosun satellite-based estimations of ground UVR. It was divided in three groups (lower quartile, intermediate quartiles, upper quartile), using the intermediate quartiles as the reference. Early and late AMD was classified from retinal color photographs. Cataract extraction was defined as absence of the natural lens at slit-lamp. After multivariate adjustment, subjects in the upper quartile of lifetime ambient UVR exposure were at increased risk for cataract extraction (odds ratio [OR] = 1.53; 95% confidence interval [CI], 1.04-2.26; P = 0.03) and for early AMD (OR = 1.59; 95% CI, 1.04-2.44; P = 0.03), by comparison with subjects in the intermediate quartiles. Subjects in the lower quartile of UVR exposure also were at increased risk for early AMD (OR = 1.69; 95% CI, 1.06-2.69; P = 0.03), by comparison with those with medium exposure. Associations of late AMD with UVR exposure was not statistically significant. This study further confirms the increased risk for cataract extraction in subjects exposed to high ambient UVR. Moreover, it suggests that risk for early AMD is increased in subjects exposed to high UVR, but also to low UVR, by comparison with medium exposures

Transcriptomic Analysis of Human Retinal Detachment Reveals Both Inflammatory Response and Photoreceptor Death

Background Retinal detachment often leads to a severe and permanent loss of vision and its therapeutic management remains to this day exclusively surgical. We have used surgical specimens to perform a differential analysis of the transcriptome of human retinal tissues following detachment in order to identify new potential pharmacological targets that could be used in combination with surgery to further improve final outcome. Methodology/Principal Findings Statistical analysis reveals major involvement of the immune response in the disease. Interestingly, using a novel approach relying on coordinated expression, the interindividual variation was monitored to unravel a second crucial aspect of the pathological process: the death of photoreceptor cells. Within the genes identified, the expression of the major histocompatibility complex I gene HLA-C enables diagnosis of the disease, while PKD2L1 and SLCO4A1 -which are both down-regulated- act synergistically to provide an estimate of the duration of the retinal detachment process. Our analysis thus reveals the two complementary cellular and molecular aspects linked to retinal detachment: an immune response and the degeneration of photoreceptor cells. We also reveal that the human specimens have a higher clinical value as compared to artificial models that point to IL6 and oxidative stress, not implicated in the surgical specimens studied here. Conclusions/Significance This systematic analysis confirmed the occurrence of both neurodegeneration and inflammation during retinal detachment, and further identifies precisely the modification of expression of the different genes implicated in these two phenomena. Our data henceforth give a new insight into the disease process and provide a rationale for therapeutic strategies aimed at limiting inflammation and photoreceptor damage associated with retinal detachment and, in turn, improving visual prognosis after retinal surgery

Ophthalmology

PURPOSE: To investigate systemic and ocular determinants of peripapillary retinal nerve fiber layer thickness (pRNFLT) in the European population. DESIGN: Cross-sectional meta-analysis. PARTICIPANTS: A total of 16 084 European adults from 8 cohort studies (mean age range, 56.9+/-12.3-82.1+/-4.2 years) of the European Eye Epidemiology (E3) consortium. METHODS: We examined associations with pRNFLT measured by spectral-domain OCT in each study using multivariable linear regression and pooled results using random effects meta-analysis. MAIN OUTCOME MEASURES: Determinants of pRNFLT. RESULTS: Mean pRNFLT ranged from 86.8+/-21.4 mum in the Rotterdam Study I to 104.7+/-12.5 mum in the Rotterdam Study III. We found the following factors to be associated with reduced pRNFLT: Older age (beta = -0.38 mum/year; 95% confidence interval [CI], -0.57 to -0.18), higher intraocular pressure (IOP) (beta = -0.36 mum/mmHg; 95% CI, -0.56 to -0.15), visual impairment (beta = -5.50 mum; 95% CI, -9.37 to -1.64), and history of systemic hypertension (beta = -0.54 mum; 95% CI, -1.01 to -0.07) and stroke (beta = -1.94 mum; 95% CI, -3.17 to -0.72). A suggestive, albeit nonsignificant, association was observed for dementia (beta = -3.11 mum; 95% CI, -6.22 to 0.01). Higher pRNFLT was associated with more hyperopic spherical equivalent (beta = 1.39 mum/diopter; 95% CI, 1.19-1.59) and smoking (beta = 1.53 mum; 95% CI, 1.00-2.06 for current smokers compared with never-smokers). CONCLUSIONS: In addition to previously described determinants such as age and refraction, we found that systemic vascular and neurovascular diseases were associated with reduced pRNFLT. These may be of clinical relevance, especially in glaucoma monitoring of patients with newly occurring vascular comorbidities

Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Europe: The Past and the Future

Purpose Age-related macular degeneration (AMD) is a frequent, complex disorder in elderly of European ancestry. Risk profiles and treatment options have changed considerably over the years, which may have affected disease prevalence and outcome. We determined the prevalence of early and late AMD in Europe from 1990 to 2013 using the European Eye Epidemiology (E3) consortium, and made projections for the future. Design Meta-analysis of prevalence data. Participants A total of 42 080 individuals 40 years of age and older participating in 14 population-based cohorts from 10 countries in Europe. Methods AMD was diagnosed based on fundus photographs using the Rotterdam Classification. Prevalence of early and late AMD was calculated using random-effects meta-analysis stratified for age, birth cohort, gender, geographic region, and time period of the study. Best-corrected visual acuity (BCVA) was compared between late AMD subtypes; geographic atrophy (GA) and choroidal neovascularization (CNV). Main Outcome Measures Prevalence of early and late AMD, BCVA, and number of AMD cases. Results Prevalence of early AMD increased from 3.5% (95% confidence interval [CI] 2.1%–5.0%) in those aged 55–59 years to 17.6% (95%

Etude de l’effet du GDNF sur un transporteur du glutamate dans un modèle de rétinopathie pigmentaire. Mode d’action d’un facteur de croissance utilisé pour la neuroprotection des photorécepteurs ?

Les rétinopathies pigmentaires (RP) regroupent un ensemble hétérogène d’affections rétiniennes dégénératives héréditaires, caractérisées par la mort progressive des photorécepteurs, les bâtonnets et les cônes. Cette dégénérescence conduit à une perte irréversible de la fonction visuelle. Les RP représentent la principale cause de cécité d’origine héréditaire dans les pays industrialisés affectant environ 1 personne sur 3 500. La souris rd1 est un modèle de RP adapté pour l’étude des phénomènes cellulaires et moléculaires qui concourent à la mort des photorécepteurs ainsi que pour évaluer de nouvelles pistes thérapeutiques car elle présente une mutation sur le gène codant pour la sous-unité beta de la phosphodiestérase GMPc-dépendante (Pde6b) comme certains patients et ses photorécepteurs ont une cinétique de dégénérescence proche de celle observée en pathologie humaine. Notre travail a consisté à explorer une hypothèse physio-pathogénique : « le glutamate participe-t-il au processus de dégénérescence des bâtonnets ? », puis, comme il a été démontré que GDNF exerce un effet neuroprotecteur vis-à-vis des photorécepteurs, nous avons étudié une hypothèse concernant le mécanisme de l’action de GDNF : « GDNF module-t-il les mécanismes endogènes de défense contre la toxicité médiée par le glutamate ? ». Nos résultats démontrent que, chez la souris rd1, il existe au cours de la dégénérescence une augmentation des niveaux intra-rétiniens de glutamate stimulant les mécanismes de défense endogènes contre l’excito-toxicité : le transporteur glial du glutamate GLAST et la glutamine synthétase. En dépit de ces mécanismes de défense, les niveaux de glutamate restent élevés et accélèrent la perte des bâtonnets. L’administration d’antagonistes glutamatergiques de type AMPA/kaïnate permet de ralentir significativement cette dégénérescence. Par ailleurs, nous montrons que les messagers codant pour les récepteurs de GDNF sont exprimés par les cellules gliales de Müller (CGM), suggérant qu’un mécanisme neuroprotecteur indirect est possible. Au niveau des CGM, GDNF induit la régulation positive de GLAST in vitro, ex vivo et in vivo, particulièrement autour des photorécepteurs en dégénérescence. L’existence de phénomènes excito-toxiques concourant à la mort des bâtonnets d’une part, et la stimulation par GDNF de l’expression de GLAST d’autre part, suggèrent que GDNF pourrait exercer indirectement son action neuroprotectrice vis-à-vis des photorécepteurs via la régulation positive de GLAST. Retinitis pigmentosa (RP) is a heterogeneous group of inherited retinal degenerative diseases, characterized by the progressive death of rod and cone photoreceptors leading to an irreversible loss of visual function. RP is the main cause of inherited blindness in the developed world and occurs approximately in 1 in 3,500 individuals. The retinal degeneration (rd1) mouse is an appropriate model for studying the cellular and molecular events leading to photoreceptor death and for evaluating new treatments as the pattern of photoreceptor loss is similar to that in affected humans and because the mutated gene encodes rod cGMP-phosphodiesterase (Pde6b) as in some affected human families. The aim of our work was to test two main hypotheses on this model: i) “Does glutamate take part to the degenerative process of rods?” and, since GDNF has previously been demonstrated to promote photoreceptor survival, ii) “Does GDNF exert its neuroprotective effect on photoreceptors by modulating anti-excitotoxic mechanisms?” Our data demonstrate that, in the rd1 mouse, gradual increases in glutamate levels are observed during photoreceptor degeneration and strengthen endogenous mechanisms against excitotoxicity, i.e. the expression of the glial glutamate transporter GLAST and of glutamine synthetase (GS). Despite the upregulation of GLAST and GS, glutamate levels remain high, thereby accelerating rod cell degeneration. Administration of an AMPA/kainate-type glutamate receptor antagonist induces a statistically significant morphological rescue of rods We further show that mRNA expression levels of GDNF receptors are expressed by Muller glial cells (MGC), suggesting that GDNF neuroprotective effect on photoreceptors can be mediated through these cells. At MGC level, GDNF application enhances the expression of GLAST in vitro, ex vivo and in vivo, and more particularly around the degenerating photoreceptors. The occurrence of excitotoxic phenomena contributing to rod loss together with GDNF-induced upregulation of GLAST suggest that GDNF could exert its neuroprotective effect on photoreceptors indirectly via GLAST. The occurrence of excitotoxic phenomena contributing to rod loss together with GDNF-induced upregulation of GLAST suggest that GDNF could exert its neuroprotective effect on photoreceptors indirectly via GLAST

Study of GDNF action on a glutamate transporter in a model of retinitis pigmentosa,A mechanistic pathway for a growth factor used for neuroprotection of photoreceptors ?

Les rétinopathies pigmentaires (RP) regroupent un ensemble hétérogène d'affections rétiniennes dégénératives héréditaires, caractérisées par la mort progressive des photorécepteurs, les bâtonnets et les cônes. Cette dégénérescence conduit à une perte irréRetinitis pigmentosa (RP) is a heterogeneous group of inherited retinal degenerative diseases, characterized by the progressive death of rod and cone photoreceptors leading to an irreversible loss of visual function. RP is the main cause of inherited bli

Study of GDNF action on a glutamate transporter in a model of retinitis pigmentosa,A mechanistic pathway for a growth factor used for neuroprotection of photoreceptors ?

Les rétinopathies pigmentaires (RP) regroupent un ensemble hétérogène d'affections rétiniennes dégénératives héréditaires, caractérisées par la mort progressive des photorécepteurs, les bâtonnets et les cônes. Cette dégénérescence conduit à une perte irréversible de la fonction visuelle. Les RP représentent la principale cause de cécité d'origine héréditaire dans les pays industrialisés affectant environ 1 personne sur 3 500.La souris rd1 est un modèle de RP adapté pour l'étude des phénomènes cellulaires et moléculaires qui concourent à la mort des photorécepteurs ainsi que pour évaluer de nouvelles pistes thérapeutiques car elle présente une mutation sur le gène codant pour la sous-unité beta de la phosphodiestérase GMPc-dépendante (Pde6b) comme certains patients et ses photorécepteurs ont une cinétique de dégénérescence proche de celle observée en pathologie humaine. Notre travail a consisté à explorer une hypothèse physio-pathogénique: "le glutamate participe-t-il au processus de dégénérescence des bâtonnets?", puis, comme il a été démontré que GDNF exerce un effet neuroprotecteur vis-à-vis des photorécepteurs, nous avons étudié une hypothèse concernant le mécanisme de l'action de GDNF: "GDNF module-t-il les mécanismes endogènes de défense contre la toxicité médiée par le glutamate?".Nos résultats démontrent que, chez la souris rd1, il existe au cours de la dégénérescence une augmentation des niveaux intra-rétiniens de glutamate stimulant les mécanismes de défense endogènes contre l'excito-toxicité: le transporteur glial du glutamate GLAST et la glutamine synthétase. En dépit de ces mécanismes de défense, les niveaux de glutamate restent élevés et accélèrent la perte des bâtonnets. L'administration d'antagonistes glutamatergiques de type AMPA/kaïnate permet de ralentir significativement cette dégénérescence.Par ailleurs, nous montrons que les messagers codant pour les récepteurs de GDNF sont exprimés par les cellules gliales de Müller (CGM), suggérant qu'un mécanisme neuroprotecteur indirect est possible. Au niveau des CGM, GDNF induit la régulation positive de GLAST in vitro, ex vivo et in vivo, particulièrement autour des photorécepteurs en dégénérescence.L'existence de phénomènes excito-toxiques concourant à la mort des bâtonnets d'une part, et la stimulation par GDNF de l'expression de GLAST d'autre part, suggèrent que GDNF pourrait exercer indirectement son action neuroprotectrice vis-à-vis des photorécepteurs via la régulation positive de GLAST.Retinitis pigmentosa (RP) is a heterogeneous group of inherited retinal degenerative diseases, characterized by the progressive death of rod and cone photoreceptors leading to an irreversible loss of visual function. RP is the main cause of inherited blindness in the developed world and occurs approximately in 1 in 3,500 individuals.The retinal degeneration (rd1) mouse is an appropriate model for studying the cellular and molecular events leading to photoreceptor death and for evaluating new treatments as the pattern of photoreceptor loss is similar to that in affected humans and because the mutated gene encodes rod cGMP-phosphodiesterase (Pde6b) as in some affected human families. The aim of our work was to test two main hypotheses on this model: i) Does glutamate take part to the degenerative process of rods? and, since GDNF has previously been demonstrated to promote photoreceptor survival, ii) Does GDNF exert its neuroprotective effect on photoreceptors by modulating anti-excitotoxic mechanisms? Our data demonstrate that, in the rd1 mouse, gradual increases in glutamate levels are observed during photoreceptor degeneration and strengthen endogenous mechanisms against excitotoxicity, i.e. the expression of the glial glutamate transporter GLAST and of glutamine synthetase (GS). Despite the upregulation of GLAST and GS, glutamate levels remain high, thereby accelerating rod cell degeneration. Administration of an AMPA/kainate-type glutamate receptor antagonist induces a statistically significant morphological rescue of rods.We further show that mRNA expression levels of GDNF receptors are expressed by Muller glial cells (MGC), suggesting that GDNF neuroprotective effect on photoreceptors can be mediated through these cells. At MGC level, GDNF application enhances the expression of GLAST in vitro, ex vivo and in vivo, and more particularly around the degenerating photoreceptors. The occurrence of excitotoxic phenomena contributing to rod loss together with GDNF-induced upregulation of GLAST suggest that GDNF could exert its neuroprotective effect on photoreceptors indirectly via GLAST

Prévalence des anomalies en autofluorescence du fond d'oeil dans une population âgée, en fonction de l'âge, du sexe et du statut cristallinien (l'étude ALIENOR)

OBJECTIF : Analyse des anomalies en autofluorescence de la macula dans une cohorte en population générale âgée (étude ALIENOR). MATERIEL ET METHODES : Il s'agit d'une étude prospective sur 389 sujets âgés de plus de 75 ans et participant au second suivi de l'étude ALIENOR entre mars 2011 et mai 2012. Les patients ont bénéficié de clichés en autofluorescence de la région maculaire à l'aide du HRA Spectralis® (Heidelberg Engineering Allemagne). Un protocole d'interprétation des images a été réalisé et sa validité vérifiée par la double lecture de 234 clichés. La fréquence des différentes anomalies relevées sur les clichés en autofluorescence a ensuite été analysée en fonction de l'âge, du sexe et du statut cristallinien des participants. RESULTATS : La présence de signaux d'autofluorescence augmentée est l'anomalie la plus fréquemment retrouvée dans notre population. Elle est présente chez 48.6 % des sujets examinés. Après ajustement sur l'âge, les anomalies de signal en autofluorescence sont plus fréquentes et occupent une plus grande surface rétinienne chez les patients pseudophaques (p = 0.007). Par ailleurs, la prévalence des pseudocrüsen réticulés est évaluée à 10.9 % et celle de la DMLA (atrophique et exsudative à 6.2 %. Les meilleures concordances onter-observateurs obtenues concernent la reconnaissance d'un aspect réticulé et d'un aspect d'atrophie géographique en autofluorescenc (les coefficients de concordance Kappa valent respectivement 0.93 et 0.85). CONCLUSION : L'autofluorescence est une méthode d'imagerie non invasive, qui s'avère très sensible pour le diagnostic des pseudocrusen réticulés et de l'atrophie géographique. Elle paraît également intéressante pour évaluer le vieillissement rétinien car les anomalies de signal en autofluorescence étaient fréquentes dans notre population âgée. Cependant, il est important de tenir compte du statut cristallinien lors des études sur l'autofluorescence, car il semble jouer un rôle dans la détection et/ou le développement des anomalies de signal.PURPOSE : To analyze abnormal fundus autofluorescence images in a population of elderly patients (ALIENOR study). PATIENTS AND METHODS : This is a prospective observational study on 389 patients, aged 75 and over, who participated to the second follow-up of the ALIENOR study, between March 2011 and May 2012. Fundus autofluorescence images were recorded with a HRA Spectralis® (Heidelberg Engineering, Germany). A grading system was completed and the Kappa statistic was used to assess inter-observer variability. Frequency of fundus autofluorescence abnormalities was analyzed taking into account age, gender and crystalline lens status. RESULTS : The most frequently found abnormality was an increase in autofluorescence signal (48.6 % of participants). After adjudtment for age, fundus autofluorescence abnormalities were more frequently found and widely spread in patients who had undergone cataract surgery (p = 0.007). The prevalence of reticular drusen was 10.9 % and the prevalence of late age-related macular degeneration (AMD) was 6.2 % (geographic atrophy was found in 4.2 % of participants and neovascular AMD was found in 2 % of participants). The best inter-observer agreement was obtained for reticular drusen and geographic atrophy (Kappa = 0.93 and 0.85 respectively). CONCLUSION : Fundus autofluorescence imaging is a highly sensitive imaging method for the detection of reticular drusen and geographic atrophy. It also seems to be interesting for the evaluation of the aging of the posterior pole, since changes in fundus autofluorescence were common in our elderly population. Crystalline lens status, however, appears important to take into account in autofluorescence studies, as it seems to influence the detection and/or the development of signal abnormalities.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

Intéret des clichés en autofluorescence du fond d'oeil dans le diagnostic du vieillissement rétinien dans une population âgée (l'étude Aliénor)

OBJECTIF : Décrire les anomalies en autofluorescence du fond d'œil d'une population âgée et confronter cette analyse à celle des photographies couleur afin de comparer la valeur diagnostique de chacun de ces examens. MATERIELS ET METHODES : Les clichés en autofluorescence de 375 patients issus de la cohorte bordelaise 3C, la moitié d'entre eux présentant une Maculopathie Liée à l'Age (MLA) et, pour un nombre restreint une Dégénérescence Maculaire Liée à L'Age (DMLA), âgés de 81,8 ans en moyenne, ont été analysés. Cette analyse rétrospective a été faite indépendamment des clichés couleur correspondants, grâce à l'élaboration d'une grille d'interprétation des clichés en autofluorescence. L'analyse a été d'une part quantitative, chaque anomalie en autofluorescence a été détaillée. Les clichés couleur ayant été analysés préalablement, et d'autre part qualitative, une partie des clichés en autofluorescence ayant été comparée à son cliché couleur correspondant. RESULTATS ! Les anomalies à type "d'augmentation ou de diminution du signal autofluorescent" sont très fréquentes (dans 21,7 % et 29,5 % des cas respectivement), aussi bien en l'absence de Maculopathie à l'Age (MLA) qu'en présence d'une MLA de stade 1 ou 2. Ces anomalies ne sont pas toujours corrélées à la présence de drüsen ou d'anomalies pigmentaires. L'aspect réticulé en autofluorescence est retrouvé chez 20 % des clichés présentant une MLA aux clichés couleur et chez 9,9 % de l'ensemble de notre population, tandis que l'aspect réticulé est 3 fois moins diagnostiqué aux clichés couleur. Les aspects d'atrophie géographique et de DMLA néovasculaire sont également décrits. CONCLUSION : L'autofluorescence représente un outil diagnostique non invasif, d'utilisation facile et rapide, nous apparaissant utile dans le diagnostic des pseudodrüsen réticulés.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF