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SynthÚse de ligands iodés et fluorés en série indazole : application en imagerie des récepteurs 5-HT4 centraux
Since their discovery in 1989, type 4 serotonin receptors (5-HT4R) have become a target of choice in the development of new diagnostic and therapeutic tools. Indeed, their involvement in neuropsychiatric disorders such as depression or anorexia and in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) have motivated many research teams to characterize them via the development of radiotracers that are potent and specific toward this target.Currently, none of them can be used in humans, limiting the prospects for early diagnosis of these pathologies. Thus, we decided to develop a new series of ligands with affinity toward 5-HT4R on the fluoroindazole series with the final objective to develop a new radiotracer that can be used in PET imaging (Positron Emission Tomodensitometry). We have established a new convergent and efficient synthetic pathway allowing us to access, in a minimum of steps, more than twenty new ligands with nanomolar affinity for 5-HT4R. Among them, we selected three compounds of interest as "lead" for radiolabelling with fluorine-18. This selection is the result of a multiparametric approach highlighting the remarkable properties of the best compounds.Currently, MR35806 is in the process for radiolabelling, giving us hope of obtaining the first potent and selective 5-HT4R radiotracer for PET imaging.Depuis leur dĂ©couverte en 1988, les rĂ©cepteurs sĂ©rotoninergiques de type 4 (5-HT4R) sont devenus une cible de choix dans le dĂ©veloppement de nouveaux outils diagnostiques et thĂ©rapeutiques. En effet, leur implication dans certains dĂ©sordres neuropsychiatriques comme la dĂ©pression ou lâanorexie et dans certaines pathologies neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives comme la maladie dâAlzheimer (MA) ont poussĂ© de nombreuses Ă©quipes de recherche Ă les caractĂ©riser via le dĂ©veloppement de radiotraceurs affins et spĂ©cifiques de cette cible. Actuellement, aucun dâentre eux nâest utilisable chez lâhomme limitant les perspectives dâun diagnostic prĂ©coce de ces pathologies.Ainsi, nous avons dĂ©cidĂ© de dĂ©velopper une nouvelle sĂ©rie de ligands affins des 5-HT4R en sĂ©rie fluoroindazole avec pour objectif final de mettre au point un radiotraceur utilisable en imagerie TEP (TomodensitomĂ©trie par Emission de Positrons). Nous avons Ă©tabli une nouvelle voie convergente et efficiente de synthĂšse nous permettant dâaccĂ©der, en un minimum dâĂ©tape, Ă plus dâune vingtaine de nouveaux ligands affins pour les 5-HT4R. Parmi eux, nous avons sĂ©lectionnĂ© trois composĂ©s dâintĂ©rĂȘt « lead » en vue dâun radiomarquage au fluor-18. Cette sĂ©lection est issue dâune approche multiparamĂ©trique mettant en Ă©vidence les propriĂ©tĂ©s remarquables des composĂ©s les plus prometteurs.Actuellement, le MR35806 est en cours de radiomarquage au CEA, nous offrant un espoir dâobtenir le premier radiotraceur affin et sĂ©lectif vis-Ă -vis des 5-HT4R utilisable en imagerie TEP
Radiotraceurs des rĂ©cepteurs sĂ©rotoninergiques utilisĂ©s chez lâhomme
Over the past twenty years, medical imagery has emerged as an indispensable field in modern medicine. Involved in many medical disciplines such as oncology, neurology and cardiology, it is used daily in the screening, monitoring and as treatment of various pathologies. It has been considerably refined through the synthesis of new radiopharmaceuticals used in PET and SPECT imaging. Their development is the result of numerous studies and research carried out on targets of interest, thus making it possible a better understanding of the biological mechanisms and functions of the human body. Among them, serotonergic receptors quickly aroused particular interest. Indeed, their abundance in the central nervous system and their involvement in many neuropsychiatric disorders such as depression, anorexia or Alzheimer's disease have encouraged teams around the world to seek new methods of exploration. In particular through development of potent and selective agonists and antagonists toward these targets. In this manuscript, we will present the different types of receptors of this family, specifying for each of them, the functions, locations and radiotracersderived from these innovative technologies.Au cours de ces vingt derniĂšres annĂ©es, lâimagerie mĂ©dicale sâest imposĂ©e comme un domaine indispensable de la mĂ©decine moderne. Rayonnante dans de nombreuses disciplines mĂ©dicales comme lâoncologie, la neurologie et la cardiologie, elle est utilisĂ©e quotidiennement dans le dĂ©pistage, le suivi et le traitement de diverses pathologies. Elle sâest considĂ©rablement affinĂ©e via la synthĂšse de nouveaux radiopharmaceutiques utilisables en imagerie TEP et TEMP. Leur dĂ©veloppement est issu des nombreuses Ă©tudes et recherches rĂ©alisĂ©es sur des cibles dâintĂ©rĂȘt permettant ainsi de mieux comprendre les mĂ©canismes et fonctionnements biologiques du corps humain. Parmi elles, les rĂ©cepteurs sĂ©rotoninergiques ont rapidement suscitĂ© un intĂ©rĂȘt particulier. En effet, leur abondance dans le systĂšme nerveux central et leur implication dans de nombreux troubles neuropsychiatriques comme la dĂ©pression, lâanorexie ou la maladie dâAlzheimer ont encouragĂ© les Ă©quipes du monde entier Ă rechercher des nouvelles mĂ©thodes dâexplorations notamment par le dĂ©veloppement dâagonistes et dâantagonistes affins et sĂ©lectifs pour ces cibles. Dans ce manuscrit, nous prĂ©senterons les diffĂ©rents types de rĂ©cepteurs composant cette famille en prĂ©cisant pour chacun dâentre eux, les fonctions, rĂ©partitions et les radiotraceurs issus de ces technologies innovantes
SynthÚse de ligands iodés et fluorés en série indazole : application en imagerie des récepteurs 5-HT4 centraux
Since their discovery in 1989, type 4 serotonin receptors (5-HT4R) have become a target of choice in the development of new diagnostic and therapeutic tools. Indeed, their involvement in neuropsychiatric disorders such as depression or anorexia and in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) have motivated many research teams to characterize them via the development of radiotracers that are potent and specific toward this target.Currently, none of them can be used in humans, limiting the prospects for early diagnosis of these pathologies. Thus, we decided to develop a new series of ligands with affinity toward 5-HT4R on the fluoroindazole series with the final objective to develop a new radiotracer that can be used in PET imaging (Positron Emission Tomodensitometry). We have established a new convergent and efficient synthetic pathway allowing us to access, in a minimum of steps, more than twenty new ligands with nanomolar affinity for 5-HT4R. Among them, we selected three compounds of interest as "lead" for radiolabelling with fluorine-18. This selection is the result of a multiparametric approach highlighting the remarkable properties of the best compounds.Currently, MR35806 is in the process for radiolabelling, giving us hope of obtaining the first potent and selective 5-HT4R radiotracer for PET imaging.Depuis leur dĂ©couverte en 1988, les rĂ©cepteurs sĂ©rotoninergiques de type 4 (5-HT4R) sont devenus une cible de choix dans le dĂ©veloppement de nouveaux outils diagnostiques et thĂ©rapeutiques. En effet, leur implication dans certains dĂ©sordres neuropsychiatriques comme la dĂ©pression ou lâanorexie et dans certaines pathologies neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives comme la maladie dâAlzheimer (MA) ont poussĂ© de nombreuses Ă©quipes de recherche Ă les caractĂ©riser via le dĂ©veloppement de radiotraceurs affins et spĂ©cifiques de cette cible. Actuellement, aucun dâentre eux nâest utilisable chez lâhomme limitant les perspectives dâun diagnostic prĂ©coce de ces pathologies.Ainsi, nous avons dĂ©cidĂ© de dĂ©velopper une nouvelle sĂ©rie de ligands affins des 5-HT4R en sĂ©rie fluoroindazole avec pour objectif final de mettre au point un radiotraceur utilisable en imagerie TEP (TomodensitomĂ©trie par Emission de Positrons). Nous avons Ă©tabli une nouvelle voie convergente et efficiente de synthĂšse nous permettant dâaccĂ©der, en un minimum dâĂ©tape, Ă plus dâune vingtaine de nouveaux ligands affins pour les 5-HT4R. Parmi eux, nous avons sĂ©lectionnĂ© trois composĂ©s dâintĂ©rĂȘt « lead » en vue dâun radiomarquage au fluor-18. Cette sĂ©lection est issue dâune approche multiparamĂ©trique mettant en Ă©vidence les propriĂ©tĂ©s remarquables des composĂ©s les plus prometteurs.Actuellement, le MR35806 est en cours de radiomarquage au CEA, nous offrant un espoir dâobtenir le premier radiotraceur affin et sĂ©lectif vis-Ă -vis des 5-HT4R utilisable en imagerie TEP
Synthesis of iodinated and fluorinated ligands in indazole series : application in imaging of 5-HT4 receptors
Depuis leur dĂ©couverte en 1988, les rĂ©cepteurs sĂ©rotoninergiques de type 4 (5-HT4R) sont devenus une cible de choix dans le dĂ©veloppement de nouveaux outils diagnostiques et thĂ©rapeutiques. En effet, leur implication dans certains dĂ©sordres neuropsychiatriques comme la dĂ©pression ou lâanorexie et dans certaines pathologies neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives comme la maladie dâAlzheimer (MA) ont poussĂ© de nombreuses Ă©quipes de recherche Ă les caractĂ©riser via le dĂ©veloppement de radiotraceurs affins et spĂ©cifiques de cette cible. Actuellement, aucun dâentre eux nâest utilisable chez lâhomme limitant les perspectives dâun diagnostic prĂ©coce de ces pathologies.Ainsi, nous avons dĂ©cidĂ© de dĂ©velopper une nouvelle sĂ©rie de ligands affins des 5-HT4R en sĂ©rie fluoroindazole avec pour objectif final de mettre au point un radiotraceur utilisable en imagerie TEP (TomodensitomĂ©trie par Emission de Positrons). Nous avons Ă©tabli une nouvelle voie convergente et efficiente de synthĂšse nous permettant dâaccĂ©der, en un minimum dâĂ©tape, Ă plus dâune vingtaine de nouveaux ligands affins pour les 5-HT4R. Parmi eux, nous avons sĂ©lectionnĂ© trois composĂ©s dâintĂ©rĂȘt « lead » en vue dâun radiomarquage au fluor-18. Cette sĂ©lection est issue dâune approche multiparamĂ©trique mettant en Ă©vidence les propriĂ©tĂ©s remarquables des composĂ©s les plus prometteurs.Actuellement, le MR35806 est en cours de radiomarquage au CEA, nous offrant un espoir dâobtenir le premier radiotraceur affin et sĂ©lectif vis-Ă -vis des 5-HT4R utilisable en imagerie TEP.Since their discovery in 1989, type 4 serotonin receptors (5-HT4R) have become a target of choice in the development of new diagnostic and therapeutic tools. Indeed, their involvement in neuropsychiatric disorders such as depression or anorexia and in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) have motivated many research teams to characterize them via the development of radiotracers that are potent and specific toward this target.Currently, none of them can be used in humans, limiting the prospects for early diagnosis of these pathologies. Thus, we decided to develop a new series of ligands with affinity toward 5-HT4R on the fluoroindazole series with the final objective to develop a new radiotracer that can be used in PET imaging (Positron Emission Tomodensitometry). We have established a new convergent and efficient synthetic pathway allowing us to access, in a minimum of steps, more than twenty new ligands with nanomolar affinity for 5-HT4R. Among them, we selected three compounds of interest as "lead" for radiolabelling with fluorine-18. This selection is the result of a multiparametric approach highlighting the remarkable properties of the best compounds.Currently, MR35806 is in the process for radiolabelling, giving us hope of obtaining the first potent and selective 5-HT4R radiotracer for PET imaging
Radiotracers for the Central Serotoninergic System
International audienceThis review lists the most important radiotracers described so far for imaging the central serotoninergic system. Single-photon emission computed tomography and positron emission tomography radiotracers are reviewed and critically discussed for each receptor