Synthèse de ligands iodés et fluorés en série indazole : application en imagerie des récepteurs 5-HT4 centraux

Since their discovery in 1989, type 4 serotonin receptors (5-HT4R) have become a target of choice in the development of new diagnostic and therapeutic tools. Indeed, their involvement in neuropsychiatric disorders such as depression or anorexia and in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) have motivated many research teams to characterize them via the development of radiotracers that are potent and specific toward this target.Currently, none of them can be used in humans, limiting the prospects for early diagnosis of these pathologies. Thus, we decided to develop a new series of ligands with affinity toward 5-HT4R on the fluoroindazole series with the final objective to develop a new radiotracer that can be used in PET imaging (Positron Emission Tomodensitometry). We have established a new convergent and efficient synthetic pathway allowing us to access, in a minimum of steps, more than twenty new ligands with nanomolar affinity for 5-HT4R. Among them, we selected three compounds of interest as "lead" for radiolabelling with fluorine-18. This selection is the result of a multiparametric approach highlighting the remarkable properties of the best compounds.Currently, MR35806 is in the process for radiolabelling, giving us hope of obtaining the first potent and selective 5-HT4R radiotracer for PET imaging.Depuis leur découverte en 1988, les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R) sont devenus une cible de choix dans le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. En effet, leur implication dans certains désordres neuropsychiatriques comme la dépression ou l’anorexie et dans certaines pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA) ont poussé de nombreuses équipes de recherche à les caractériser via le développement de radiotraceurs affins et spécifiques de cette cible. Actuellement, aucun d’entre eux n’est utilisable chez l’homme limitant les perspectives d’un diagnostic précoce de ces pathologies.Ainsi, nous avons décidé de développer une nouvelle série de ligands affins des 5-HT4R en série fluoroindazole avec pour objectif final de mettre au point un radiotraceur utilisable en imagerie TEP (Tomodensitométrie par Emission de Positrons). Nous avons établi une nouvelle voie convergente et efficiente de synthèse nous permettant d’accéder, en un minimum d’étape, à plus d’une vingtaine de nouveaux ligands affins pour les 5-HT4R. Parmi eux, nous avons sélectionné trois composés d’intérêt « lead » en vue d’un radiomarquage au fluor-18. Cette sélection est issue d’une approche multiparamétrique mettant en évidence les propriétés remarquables des composés les plus prometteurs.Actuellement, le MR35806 est en cours de radiomarquage au CEA, nous offrant un espoir d’obtenir le premier radiotraceur affin et sélectif vis-à-vis des 5-HT4R utilisable en imagerie TEP

Radiotraceurs des récepteurs sérotoninergiques utilisés chez l’homme

Over the past twenty years, medical imagery has emerged as an indispensable field in modern medicine. Involved in many medical disciplines such as oncology, neurology and cardiology, it is used daily in the screening, monitoring and as treatment of various pathologies. It has been considerably refined through the synthesis of new radiopharmaceuticals used in PET and SPECT imaging. Their development is the result of numerous studies and research carried out on targets of interest, thus making it possible a better understanding of the biological mechanisms and functions of the human body. Among them, serotonergic receptors quickly aroused particular interest. Indeed, their abundance in the central nervous system and their involvement in many neuropsychiatric disorders such as depression, anorexia or Alzheimer's disease have encouraged teams around the world to seek new methods of exploration. In particular through development of potent and selective agonists and antagonists toward these targets. In this manuscript, we will present the different types of receptors of this family, specifying for each of them, the functions, locations and radiotracersderived from these innovative technologies.Au cours de ces vingt dernières années, l’imagerie médicale s’est imposée comme un domaine indispensable de la médecine moderne. Rayonnante dans de nombreuses disciplines médicales comme l’oncologie, la neurologie et la cardiologie, elle est utilisée quotidiennement dans le dépistage, le suivi et le traitement de diverses pathologies. Elle s’est considérablement affinée via la synthèse de nouveaux radiopharmaceutiques utilisables en imagerie TEP et TEMP. Leur développement est issu des nombreuses études et recherches réalisées sur des cibles d’intérêt permettant ainsi de mieux comprendre les mécanismes et fonctionnements biologiques du corps humain. Parmi elles, les récepteurs sérotoninergiques ont rapidement suscité un intérêt particulier. En effet, leur abondance dans le système nerveux central et leur implication dans de nombreux troubles neuropsychiatriques comme la dépression, l’anorexie ou la maladie d’Alzheimer ont encouragé les équipes du monde entier à rechercher des nouvelles méthodes d’explorations notamment par le développement d’agonistes et d’antagonistes affins et sélectifs pour ces cibles. Dans ce manuscrit, nous présenterons les différents types de récepteurs composant cette famille en précisant pour chacun d’entre eux, les fonctions, répartitions et les radiotraceurs issus de ces technologies innovantes

Synthèse de ligands iodés et fluorés en série indazole : application en imagerie des récepteurs 5-HT4 centraux

Since their discovery in 1989, type 4 serotonin receptors (5-HT4R) have become a target of choice in the development of new diagnostic and therapeutic tools. Indeed, their involvement in neuropsychiatric disorders such as depression or anorexia and in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) have motivated many research teams to characterize them via the development of radiotracers that are potent and specific toward this target.Currently, none of them can be used in humans, limiting the prospects for early diagnosis of these pathologies. Thus, we decided to develop a new series of ligands with affinity toward 5-HT4R on the fluoroindazole series with the final objective to develop a new radiotracer that can be used in PET imaging (Positron Emission Tomodensitometry). We have established a new convergent and efficient synthetic pathway allowing us to access, in a minimum of steps, more than twenty new ligands with nanomolar affinity for 5-HT4R. Among them, we selected three compounds of interest as "lead" for radiolabelling with fluorine-18. This selection is the result of a multiparametric approach highlighting the remarkable properties of the best compounds.Currently, MR35806 is in the process for radiolabelling, giving us hope of obtaining the first potent and selective 5-HT4R radiotracer for PET imaging.Depuis leur découverte en 1988, les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R) sont devenus une cible de choix dans le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. En effet, leur implication dans certains désordres neuropsychiatriques comme la dépression ou l’anorexie et dans certaines pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA) ont poussé de nombreuses équipes de recherche à les caractériser via le développement de radiotraceurs affins et spécifiques de cette cible. Actuellement, aucun d’entre eux n’est utilisable chez l’homme limitant les perspectives d’un diagnostic précoce de ces pathologies.Ainsi, nous avons décidé de développer une nouvelle série de ligands affins des 5-HT4R en série fluoroindazole avec pour objectif final de mettre au point un radiotraceur utilisable en imagerie TEP (Tomodensitométrie par Emission de Positrons). Nous avons établi une nouvelle voie convergente et efficiente de synthèse nous permettant d’accéder, en un minimum d’étape, à plus d’une vingtaine de nouveaux ligands affins pour les 5-HT4R. Parmi eux, nous avons sélectionné trois composés d’intérêt « lead » en vue d’un radiomarquage au fluor-18. Cette sélection est issue d’une approche multiparamétrique mettant en évidence les propriétés remarquables des composés les plus prometteurs.Actuellement, le MR35806 est en cours de radiomarquage au CEA, nous offrant un espoir d’obtenir le premier radiotraceur affin et sélectif vis-à-vis des 5-HT4R utilisable en imagerie TEP

Synthesis of iodinated and fluorinated ligands in indazole series : application in imaging of 5-HT4 receptors

Depuis leur découverte en 1988, les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R) sont devenus une cible de choix dans le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. En effet, leur implication dans certains désordres neuropsychiatriques comme la dépression ou l’anorexie et dans certaines pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA) ont poussé de nombreuses équipes de recherche à les caractériser via le développement de radiotraceurs affins et spécifiques de cette cible. Actuellement, aucun d’entre eux n’est utilisable chez l’homme limitant les perspectives d’un diagnostic précoce de ces pathologies.Ainsi, nous avons décidé de développer une nouvelle série de ligands affins des 5-HT4R en série fluoroindazole avec pour objectif final de mettre au point un radiotraceur utilisable en imagerie TEP (Tomodensitométrie par Emission de Positrons). Nous avons établi une nouvelle voie convergente et efficiente de synthèse nous permettant d’accéder, en un minimum d’étape, à plus d’une vingtaine de nouveaux ligands affins pour les 5-HT4R. Parmi eux, nous avons sélectionné trois composés d’intérêt « lead » en vue d’un radiomarquage au fluor-18. Cette sélection est issue d’une approche multiparamétrique mettant en évidence les propriétés remarquables des composés les plus prometteurs.Actuellement, le MR35806 est en cours de radiomarquage au CEA, nous offrant un espoir d’obtenir le premier radiotraceur affin et sélectif vis-à-vis des 5-HT4R utilisable en imagerie TEP.Since their discovery in 1989, type 4 serotonin receptors (5-HT4R) have become a target of choice in the development of new diagnostic and therapeutic tools. Indeed, their involvement in neuropsychiatric disorders such as depression or anorexia and in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) have motivated many research teams to characterize them via the development of radiotracers that are potent and specific toward this target.Currently, none of them can be used in humans, limiting the prospects for early diagnosis of these pathologies. Thus, we decided to develop a new series of ligands with affinity toward 5-HT4R on the fluoroindazole series with the final objective to develop a new radiotracer that can be used in PET imaging (Positron Emission Tomodensitometry). We have established a new convergent and efficient synthetic pathway allowing us to access, in a minimum of steps, more than twenty new ligands with nanomolar affinity for 5-HT4R. Among them, we selected three compounds of interest as "lead" for radiolabelling with fluorine-18. This selection is the result of a multiparametric approach highlighting the remarkable properties of the best compounds.Currently, MR35806 is in the process for radiolabelling, giving us hope of obtaining the first potent and selective 5-HT4R radiotracer for PET imaging

Radiotracers for the Central Serotoninergic System

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