Resorbable conductive materials for optimally interfacing medical devices with the living

Implantable and wearable bioelectronic systems are arising growing interest in the medical field. Linking the microelectronic (electronic conductivity) and biological (ionic conductivity) worlds, the biocompatible conductive materials at the electrode/tissue interface are key components in these systems. We herein focus more particularly on resorbable bioelectronic systems, which can safely degrade in the biological environment once they have completed their purpose, namely, stimulating or sensing biological activity in the tissues. Resorbable conductive materials are also explored in the fields of tissue engineering and 3D cell culture. After a short description of polymer-based substrates and scaffolds, and resorbable electrical conductors, we review how they can be combined to design resorbable conductive materials. Although these materials are still emerging, various medical and biomedical applications are already taking shape that can profoundly modify post-operative and wound healing follow-up. Future challenges and perspectives in the field are proposed

Organic Electronics for Point-of-Care Metabolite Monitoring.

In this review we focus on demonstrating how organic electronic materials can solve key problems in biosensing thanks to their unique material properties and implementation in innovative device configurations. We highlight specific examples where these materials solve multiple issues related to complex sensing environments, and we benchmark these examples by comparing them to state-of-the-art commercially available sensing using alternative technologies. We have categorized our examples by sample type, focusing on sensing from body fluids in vitro and on wearable sensors, which have attracted significant interest owing to their integration with everyday life activities. We finish by describing a future trend for in vivo, implantable sensors, which aims to build on current progress from sensing in biological fluids ex vivo.A.M.P and R.O. gratefully acknowledge the support by the Marie Curie Innovative Training Network (ITN) project OrgBio 607896. O.P. gratefully acknowledges support from the Knut and Alice Wallenberg Foundation (KAW 2014.0387) for postdoctoral research at Stanford University

New Microfluidic System for Electrochemical Impedance Spectroscopy Assessment of Cell Culture Performance: Design and Development of New Electrode Material

Electrochemical impedance spectroscopy (EIS) is widely accepted as an effective and non-destructive method to assess cell health during cell-culture. However, there is a lack of compact devices compatible with microfluidic integration and microscopy that could provide the real-time and non-invasive monitoring of cell-cultures using EIS. In this paper, we reported the design and characterization of a modular EIS testing system based on a patented technology. This device was fabricated using easily processable methodologies including screen-printing of the impedance electrodes and molding or micromachining of the cell culture chamber with an easy assembly procedure. Accordingly, to obtain processable, biocompatible and sterilizable electrode materials that lower the impact of interfacial impedance on TEER (Transepithelial electrical resistance) measurements, and to enable concomitant microscopy observations, we optimized the formulation of the electrode inks and the design of the EIS electrodes, respectively. First, electrode materials were based on carbon biocompatible inks enriched with IrOx particles to obtain low interfacial impedance electrodes approaching the performances of classical non-biocompatible Ag/AgCl second-species electrodes. Secondly, we proposed three original electrode designs, which were compared to classical disk electrodes that were optically compatible with microscopy. We assessed the impact of the electrode design on the response of the impedance sensor using COMSOL Multiphysics. Finally, the performance of the impedance spectroscopy devices was assessed in vitro using human airway epithelial cell cultures

Development of a multiparametric (bio)sensing platform for continuous monitoring of stress metabolites

There is a growing need for real-time monitoring of metabolic products that could reflect cell damages over extended periods. In this paper, we report the design and development of an original multiparametric (bio)sensing platform that is tailored for the real-time monitoring of cell metabolites derived from cell cultures. Most attractive features of our developed electrochemical (bio)sensing platform are its easy manufacturing process, that enables seamless scale-up, modular and versatile approach, and low cost. In addition, the developed platform allows a multiparametric analysis instead of single-analyte analysis. Here we provide an overview of the sensors-based analysis of four main factors that can indicate a possible cell deterioration problem during cell-culture: pH, hydrogen peroxide, nitric oxide/nitrite and lactate. Herein, we are proposing a sensors platform based on thick-film coupled to microfluidic technology that can be integrated into any microfluidic system using Luer-lock connectors. This platform allows obtaining an accurate analysis of the secreting stress metabolites during cell/tissues culture

Miniaturisations des techniques de structuration de substrat par électropolymérisation de pyrrole (application aux biopuces et à l'électronique moléculaire)

Le but de cette thèse est de miniaturiser les techniques d'immobilisation de sondes biologiques pour obtenir un adressage sélectif des plots biologiquement actif de taille nanoscopique tant au niveau de leur épaisseur que de leurs dimensions latérales. Dans ce contexte, nous montrons ici pour la première fois les capacités d'adressage des sondes oligonucléotides par l'électrocopolymérisation de pyrrole dans des volumes du nanolitre au femtolitre. Cette évolution doit être compatible avec les techniques de détection des interactions biologiques que sont l'imagerie de résonance des plasmons de surface et la microscopie de fluorescence. Dans un premier temps, une aiguille a permis la réalisation de puce d'une centaine de plots confinés dans la zone d'intérêt optique. Dans un second temps, la parallèlisation de dix microleviers déposants au sein d'un même peigne et l'électrosynthèse dans des volumes de l'ordre du femtolitre autorise la haute densité: une puce de dix mille plots a été réalisée sur 12mm2. L'adressage de différentes séquences ADN ainsi que leur spécificité a été démontré. Ceci montre les possibilités de cette technique, en termes de densification et de complexification des puces, notamment pour le criblage. Enfin la fonctionnalisation électrochimique sélective de réseaux d'électrodes nanométriques a été réalisée dans le but d'adresser spatialement un nano-objet. La résolution latérale et la spécificité des oligonucléotides ouvrent une voie prometteuse pour l'électronique moléculaire. En effet le positionnement et l'orientation bio-dirigé de nano-objets modifiés par des oligonucléotides pourra se faire sur ces échafaudages électrochimiquement générés.The goal of this thesis is to miniaturise immobilisation techniques of biological probes to obtain selective addressing of biologically active spots. Especially the nanoscopic size as weil as their thickness and their dimensions, are crucial parameters for biosensor application. ln this context, we show here for the first time the capacity of addressing oligonucleotide probes by electro-copolymerisation of pyrrole in nanolitre to femtolitre volumes. This evolution must be compatible with the techniques of detection of the biological interactions which are Surface Plasmon Resonance imaging (SPRi) and fluorescence microscopy. First, a needle allowed the realisation of chips with about hundred spots confined to the region of interest. Second, the parallel use of ten micro-cantilevers allows electrosynthesis in volumes of the order of the femtolitre giving ri se the high density micro arrays: ten thousands of spots on l2mm2. The addressing of different DNA sequences as weil as their specificity was shown. This shows the features of this technique, in terms of densification and complexification of the chips, in particular for screening applications. Finally, the selective electrochemical fonctionnalisation of networks of nanometric electrodes was carried out with the aim of addressing a nano-object spatially. The lateral resolution and the specificity of the oligonucleotides open a promising way for molecular electronics. Indeed, bio-directed positioning and orientation of nano-objects that is modified by oligonucleotides cou Id be done on this electrochemically generated scaffold.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF

Électrodes en diamant B-NCD (optimisation du matériau pour la stabilisation d'une réactivité élevée)

Le BNCD quasimétallique est un matériau électroactif dont les propriétés exceptionnelles doivent cependant être mieux maitrisées pour en étendre l'usage en électrochimie. En s'appuyant sur la maitrise des procédés d'élaboration, l'analyse électrochimique (EIS et CV) a été systématiquement couplée à l'évaluation rigoureuse de propriétés du matériau (MEB, XPS, SIMS et Raman) afin d'éclairer les relations liant les propriétés physicochimiques et électrochimiques. L'identification et la modélisation d'une évolution des propriétés des électrodes liée à leur immersion a permis d'acquérir la reproductibilité nécessaire à l'optimisation du matériau. Deux axes ont été explorés pour améliorer les performances des électrodes : les traitements de surface et l'optimisation de la concentration en bore [B]. Finalement les électrodes traitées dont la concentration en bore est optimisée présentent une vitesse de transfert de charge k0 comparable à celle du platine et une stabilité élevée, répondant ainsi aux besoins des électrochimistes. Cette étude a également permis de faire progresser la compréhension de ce matériau d'électrode et de préciser le rôle essentiel de la concentration en porteurs de charge, dont un optimum en fonction de [B] a été mis en évidence, sur les propriétés électrochimiques et leur stabilité. L'analyse Raman s'avère un excellent outil d'optimisation et de prévision des propriétés des électrodes. Les électrodes développées ont été appliquées avec succès au travers de collaborations nationales et internationales notamment pour la détection d'explosifs (TNT) ou encore la fabrication de réseaux de microélectrodes dédiées à la neuroprostétique.Boron doped NanoCrystalline Diamond (BNCD) having doping level over the quasi-metallic transition appears as an exceptional electrode material. However, its original electrochemical properties are impeded by uncontrolled time evolution that have to be carefully managed to extend its use as generic material by electrochemists. In the framework of this research, we designed boron doped diamond films by carefully controlling each growth parameter to systematically investigate, using electrochemical analysis (EIS and CV) and physicochemical characterization (SEM, XPS, SIMS and Raman), the existing relationship between the physicochemical and the electrochemical properties of diamond. Under immersion within electrolytic media, diamond electrodes shown typical time degradation of their electroanalytical properties that was identified and modeled. To obtain stable and highly responsive materials, two axes were investigated: surface treatments and boron concentration [B]. Finally, treated electrodes for which [B] was optimized presents a charge transfer rate k0 comparable to that of platinum and a high stability meeting thus the needs of electrochemists. Indeed, the drastic impact of boron doping concentration on electrodes stability and reactivity was highlighted, thereby allowing better understanding on the crucial role of charge carriers concentration. In such a way, Raman Spectroscopy succeeded to provide accurate estimations of active charge carriers concentration that correlate electrochemical characterizations. Finally, the optimized BNCD electrodes fabricated along this work were utilized in national and international collaborations for the sensitive detection of TNT or for the design of microelectrodes arrays dedicated to neuroprothetic.PARIS-MINES ParisTech (751062310) / SudocSudocFranceF

Matrices de microélectrodes tout diamant et composite diamant / nanotubes de carbone pour la neurophysiologie (du matériau aux composants d'interface)

Les matrices de microélectrodes sont des puissants outils de recherche pour les neurosciences. Elles sont utilisées aussi bien pour les études fondamentales de la compréhension des échanges d'informations au sein de réseaux neuronaux que pour la réalisation de neuroprothèses. L'optimisation de ces systèmes demande la mise au point de microélectrodes biocompatibles et de faible impédance électrochimique. Les nanotubes de carbone et le diamant sont deux matériaux utilisés pour atteindre ces objectifs. Dans ces travaux de thèses ces derniers sont couplés pour bénéficier de leurs excellentes propriétés. Ce travail se divise en trois grands axes. Le premier consiste à développer une nouvelle méthode d'ancrage des nanotubes de carbone en enterrant leur base dans du diamant nanocristallin. Ce fort ancrage a pour but d'éviter toute dispersion des nanotubes pouvant conduire à des problèmes de toxicité . Dans un deuxième temps, des matrices de microélectrodes entièrement constituées de diamant ont été réalisées. Leurs propriétés électrochimiques ont été comparées à celle de microélectrodes recouvertes de nanotubes. Enfin des études préliminaires de la biocompatibilité du diamant nanocristallin et des nanotube de carbone ont été menées in-vivo et in-vitro.Microelectrodes array are powerfull tools for the research on neuroscience. They can be used both in basic research works to understand the flux of information within neural networks and for the creation of neural prosthese. Biocompatible microelectrode with low impedance are need for the optimization of the devices. Carbon nanotubes (CNTs) and diamond are currently thought to be good candidates to reach these goals. Both are coupled in this work to take advantages of their respective outstanding properties. The study is divided into three main parts. In the first we describe a new anchoring methode to strongly bind carbon nanotubes by burring their base into the nanocrystalline diamond. This new coupling is thought to avoid any dispersion of CNTs that could trigger some toxicity issues, and also to enhance the electronic interface between the two materials. The second part is devoted to the development of an all-diamond microelectrode array. Their electrochemical properties are compared to the carbon nanotube coated electrodes. Finally, some preliminary in-vivo and in-vitro studies were performed to evaluate nanocrystalline diamond and carbon nanotube bicompatibility.SAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

Microscopie électrochimique pour l'élaboration et la caractérisation de bio-assemblages sur électrode (application aux biopuces)

L'objectif de ce travail est double : (i) la détection électrochimique des nucléosides sur un nouveau matériau carboné d'électrode, le diamant dopé bore (BDD), et (ii) l'utilisation d'un nouvel outil, la microscopie électrochimique à balayage (SECM), afin de fonctionnaliser des surfaces avec des sondes oligonucléotidiques et de détecter le phénomène d'hybridation. Dans un premier temps, nous montrerons la dualité d'utilisation de la microscopie électrochimique en tant qu'outil de fonctionnalisation et de caractérisation de surfaces. Par mode direct de la SECM, en utilisant la microélectrode en tant que contre-électrode, des spots de polypyrrole-oligonucléotide de taille micrométrique sont déposés sur un substrat d'or. Cette méthode d'élaboration est optimisée en étudiant l'hybridation des spots en microscopie de fluorescence. La présence de ces spots sur la surface est ensuite détectée en mode feedback de la SECM via la différence de conductivité entre le polypyrroleoligonucléotide et l'or. Puis, le phénomène d'hybridation est étudié par mode feedback par la précipitation d'un produit isolant sur la surface formé par une réaction catalysée par la peroxydase couplée par l'intermédiaire d'un assemblage biologique à l'oligonucléotide complémentaire. Enfin, cette technique électrochimique est couplée à une méthode optique, l'imagerie de résonance plasmonique de surface (SPRi), afin de visualiser en temps réel l'étape de structuration de la surface d'or par des spots d'oligonucléotides ou par des gradients de surface d'oligonucléotides. Dans un second temps, nous présenterons l'étude des réactions d'oxydation des nucléosides, la 2'-désoxyguanosine et la 2'-désoxyadénosine, sur une électrode de diamant dopée bore oxygéné. Nous montrerons ainsi l'intérêt de ce nouveau matériau carboné d'électrode pour cette application en raison de sa large fenêtre d'électroinactivité en milieu aqueux et son faible et stable courant de fond. Puis, nous mettrons en évidence la formation d'un film continu constitué des produits de ces réactions d'oxydation sur l'électrode par une étude macroscopique à l'aide de voltamétries cycliques d'une sonde redox, et une étude à l'échelle microscopique en utilisant le microscope électrochimique à balayage.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF

Determination of an implantation area for interstitial fluid extraction in cows and feasibility of adapted microneedles

International audienceWe present a preliminary study of a wearable system to monitor biomarkers for dairy and suckling cattle. Finding the optimal location on the cow body (ears) and designing the adapted microneedles to reach the interstitial fluids underneath the cow skin are the two points addressed here.For the selection of the location, 4 breeds of suckling cows (Aubrac, Charolaise, Lim-ousine, Salers) and 3 breeds of dairy cows (Abondance, Montbe ⠁liarde, Holstein) were chosen. Measurements of the thickness of the ear tissues were conducted on three areas of the ear (top, apex and base of the pinna), on the external and internal sides. Results show that the apex of the pinna, external side, is the best area for microneedle implantation with an implantation window of 1403 +/- 589 mm (DeepDe), considering all breeds. To reach this implantation window located between the stratum corneum and the cartilage, the microneedle has to pass through 1323 +/- 404 mm of tissues (SupDe), considering all breeds. From these results, a microneedle design was made on SolidWorks. With a conical shape 2.89 mm in height and a conical channel 300 mm in diameter (at the tip of the microneedle), the model was made using 3D printing. The resulting microneedles respect the SolidWorks design with fair accuracy. They were connected to a microfluidic channel for sampling or releasing fluids

Fractional Order Modeling and Identification for Electrochemical Nano-biochip

International audienceThis chapter deals with fractional order modeling and identification for electro-chemical nano-biochip. A generalized gray-box fractional order model is proposed to better describe the dynamical behavior of this type of process. Assuming a priori fixed (possibly estimated) values of the fractional order derivatives and using a discrete-time approximation of the fractional order model, a recursive instrumental variable algorithm was applied to estimate its parameters. The feasability of the proposed approach is illustrated through the identification of a real electrochemical biochip (collaboration with LETI/CEA)