Semisynthetic Aurones Inhibit Tubulin Polymerization at the Colchicine-Binding Site and Repress PC-3 Tumor Xenografts in Nude Mice and Myc-Induced T-ALL in Zebrafish

Structure-activity relationships (SAR) in the aurone pharmacophore identified heterocyclic variants of the (Z)-2-benzylidene-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one scaffold that possessed low nanomolar in vitro potency in cell proliferation assays using various cancer cell lines, in vivo potency in prostate cancer PC-3 xenograft and zebrafish models, selectivity for the colchicine-binding site on tubulin, and absence of appreciable toxicity. Among the leading, biologically active analogs were (Z)-2-((2-((1-ethyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylene)-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)acetonitrile (5a) and (Z)-6-((2,6-dichlorobenzyl)oxy)-2-(pyridin-4-ylmethylene)benzofuran-3(2H)-one (5b) that inhibited in vitro PC-3 prostate cancer cell proliferation with IC50 values below 100 nM. A xenograft study in nude mice using 10 mg/kg of 5a had no effect on mice weight, and aurone 5a did not inhibit, as desired, the human ether-à-go-go-related (hERG) potassium channel. Cell cycle arrest data, comparisons of the inhibition of cancer cell proliferation by aurones and known antineoplastic agents, and in vitro inhibition of tubulin polymerization indicated that aurone 5a disrupted tubulin dynamics. Based on molecular docking and confirmed by liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry studies, aurone 5a targets the colchicine-binding site on tubulin. In addition to solid tumors, aurones 5a and 5b strongly inhibited in vitro a panel of human leukemia cancer cell lines and the in vivo myc-induced T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) in a zebrafish model

Discovery and Development of Small-Molecule Inhibitors of Glycogen Synthase

The overaccumulation of glycogen appears as a hallmark in various glycogen storage diseases (GSDs), including Pompe, Cori, Andersen, and Lafora disease. Accumulating evidence suggests that suppression of glycogen accumulation represents a potential therapeutic approach for treating these GSDs. Using a fluorescence polarization assay designed to screen for inhibitors of the key glycogen synthetic enzyme, glycogen synthase (GS), we identified a substituted imidazole, (rac)-2-methoxy-4-(1-(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl)phenol (H23), as a first-in-class inhibitor for yeast GS 2 (yGsy2p). Data from X-ray crystallography at 2.85 Å, as well as kinetic data, revealed that H23 bound within the uridine diphosphate glucose binding pocket of yGsy2p. The high conservation of residues between human and yeast GS in direct contact with H23 informed the development of around 500 H23 analogs. These analogs produced a structure–activity relationship profile that led to the identification of a substituted pyrazole, 4-(4-(4-hydroxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)pyrogallol, with a 300-fold improved potency against human GS. These substituted pyrazoles possess a promising scaffold for drug development efforts targeting GS activity in GSDs associated with excess glycogen accumulation

Rock fishladder as element of ecological corridor restoration for strongly degradeted rivers

W ostatnich dziesięcioleciach w wyniku regulacji rzek i przegradzania dolin rzecznych nastąpiły niekorzystne zmiany w hydromorfologii koryt rzecznych [Bartnik, 2006]. Zwiększenie retencji wodnej i wykorzystanie hydroenergetyczne rzek, które pociąga za sobą budowę nowych obiektów hydrotechnicznych wymaga nowego spojrzenia na ciągłość korytarza rzecznego. Zgodnie z RDW „silnie zmieniona część wód oznacza część wód powierzchniowych, których charakter został znacznie zmieniony na skutek fizycznego oddziaływania człowieka […]” [Dyrektywa 2000/60/WE]. W silnie zmienionych częściach wód należy dążyć do osiągnięcia dobrego potencjału ekologicznego wód. Nastąpić to może poprzez budowę lub przebudowę budowli wodnych w sposób umożliwiający odpowiednie warunki migracji i życia dla ryb i innych organizmów wodnych. Celem pracy jest wyznaczenie dopuszczalnych wymiarów konstrukcji przepławki ryglowej spełniające kryteria biologiczne ryb w zlewni rzeki Skawy. W tym celu zostały przeprowadzone pomiary laboratoryjne na fizycznym modelu przepławki ryglowej. Na podstawie badań modelowych przepławki ryglowej określono warunki stabilności biologicznej: przepływu, prędkości wody, napełnienia i dyssypacji objętościowej.In the recent decades, due to improper management of river ecosystems adverse effects occurred in riverbeds hydromorphology. Increased water retention and use of hydroelectric rivers, which entails the construction of new hydro power plants requires a new look at the continuity of the river corridor. According to the RDW "heavily modified water body means a body of surface water, the nature of which has been significantly altered as a result of physical alterations by human [...]"[Dyrektywa 2000/60/WE]. The heavily modified water bodies should aim to achieve good ecological potential of waters. It is to be achieved through the construction or reconstruction of water structures to ensure efficient migration and living conditions for fish and other aquatic organisms. The aim of this study is to determine the construction limits of rock fishladders that meet the biological criteria of fish in the Skawa river. Laboratory measurements were carried out on the physical model of rock fishladder. The results of laboratory measurement were used to calculate hydraulic condition within fishladder to determine biological stability of fishes: discharge, velocity of water, water depth and energy dissipation

Hydraulic conditions of alluring stream occurrence for transom ladders

Opracowane przez Komisję Europejską w 2007 roku szczegółowe rekomendacje wprowadzają nowe uwarunkowania związane z zapewnieniem ciągłości korytarzy rzecznych. Istniejące budowle piętrzące powinny być wyposażone w przepławki dla zachowania warunków restytucji ryb, a nowe budowle hydrotechniczne powinny uwzględniać takie rozwiązania techniczne, które nie powodują zmian stanu hydromorfologicznego. Celem zachowania warunków stabilności biologicznej dla ryb dwuśrodowiskowych wg Instytutu Rybactwa muszą być spełnione następujące kryteria stabilności biologicznej przy projektowaniu i eksploatacji przepławek: – kryterium prądu wabiącego, – kryterium prędkości granicznych, – kryterium dopuszczalnego napełnienia w przepławce, – kryterium dopuszczalnej wielkości strat Δh przy przepływie przez rygiel dla przepławek ryglowych. W artykule przedstawiono wyniki modelowania numerycznego 400- metrowego odcinka rzeki obejmującego jaz powłokowy, małą elektrownię wodną oraz przepławkę dla ryb typu ryglowego. Podjęte działania skupiały się na takim ukształtowaniu przepływu w przepławce i modyfikacji konfiguracji dna na wylocie z elektrowni, aby wytworzyć prąd wabiący. Wyniki modelowania numerycznego zostały porównane z wartościami otrzymanymi ze wzorów empirycznych.Detailed recommendations formulated by European Commission in 2007 introduce new regulations regarding the continuity of river channels. The existing hydraulic structures should be equipped with fish ladders in order to keep the fish restitution conditions and the new hydro-technical structures should assure technical solutions that do not cause any change in hydro-morphological state. According to the Fisheries Institute the following conditions of biological stability should be followed to keep the biological stability conditions for diadromic fishes: – an alluring stream criterion, – a terminal velocity criterion, – a criterion of admissible fish ladder filling, – a criterion of admissible loss Δh for the transom ladder discharge. The paper presents results of numerical modeling of 400-meter sector of a river that includes coated weir, small hydrostation and a fish transom ladder. The action taken concentrated on such formation of the discharge in the ladder and modification of the bed configuration in the hydro mouth that creates the alluring stream. Numerical modeling results were compared to results of calculations by empirical formula

Monitoring survey of nitrate content in beetroot, radish and cabbage in Poland

Background. Nitrates, compounds commonly occurring in nature, are present for example in vegetables, where they accumulate and become their contaminants. It is estimated that approximately 70-90% of nitrates intake comes from vegetables, which are therefore the main source of human exposure to these compounds through dietary intake. The European Union legislation limits nitrates as contaminants to three leafy vegetables, i.e. lettuce, spinach and rucola. The EU Member States are obliged to monitor nitrate levels in vegetables which may contain significant levels of these compounds. Objective. To present the results of monitoring surveys on nitrate levels in radish and beetroot as well as in cabbage carried out in Poland between 2012 and 2019. Material and methods. A total of 966 vegetable samples were tested. Chemical analyses were carried out in accredited laboratories of the State Sanitary Inspection. Analyses were performed by spectrophotometric methods using nitrate reduction on cadmium columns or by HPLC. Results. The median nitrate content in beetroot was 1,260.0 mg NO− 3 /kg, whilst at the 95th percentile level - 3,222.2 mg NO− 3 /kg. The levels of nitrates in beetroot preserves were lower: 1,030.3 mg NO− 3 /kg (median) and 2337,2 mg NO− 3 /kg (95th percentile). The median content of nitrates in radish and cabbage was 1,337.0 mg NO− 3 /kg and 369,0 mg NO− 3 /kg respectively, while at the 95th percentile the content of these compounds was found to be 3,381.5 mg NO− 3 /kg and 1545,8 mg NO− 3 /kg, respectively. Conclusions. The nitrate content in radish and cabbage does not pose a risk to the health of consumers, whilst the consumption of beetroot containing significant amounts of the above mentioned compounds may result in exceeding the ADI especially for young children

Application of 1d models (HEC-RAS, MIKE 11) to designate flood hazard areas on the Lubcza river, the Wislok basin

Do obliczenia układu zwierciadła wody dla przepływów prawdopodobnych w przypadku wyznaczenia stref zagrożenia powodziowego stosuje się modele jednowymiarowe, np. HEC-RAS, MIKE 11. Programy hydroinformatyczne HECRAS i MIKE 11 służą do modelowania przepływu wody w korycie i dolinie rzecznej wraz z obiektami inżynierskimi o złożonych konstrukcjach (mosty, przepusty, jazy i inne). Etapami powstawania modelu są: schematyzacja sieci rzecznej, pomiary geodezyjne, obejmujące koryto rzeczne i budowle inżynierskie, identyfikacja współczynników szorstkości, obliczenia hydrologiczne przepływów w wybranych przekrojach modelowanego cieku, stanowiące warunki brzegowe, obliczenia numeryczne wraz z kalibracją i weryfikacją modelu oraz wizualizacja wyników obliczeń. W artykule przedstawiono wyniki modelowania odcinka rzeki Lubcza w zlewni Wisłoka o długości ok. 8,7 km (zlewnia niekontrolowana), na którym zlokalizowanych jest 17 mostów oraz 12 stopni i progów wodnych. Podstawą analiz i porównania uzyskanych wyników modelowania są rzędne zwierciadła wody dla przepływów o określonym prawdopodobieństwie przewyższenia oraz utworzony na ich podstawie Numeryczny Model Powierzchni Wody (NMPW). Strefy zagrożenia powodziowego powstają z przecięcia numerycznego modelu terenu (NMT) i NMPW. Znajomość układu zwierciadła wody umożliwia określenie stref zagrożenia powodziowego.1-dimensional models, e.g. HEC-RAS, MIKE 11 are used to calculate water surface elevation concerning probable discharges for flood hazard areas designation. Hydro-informatic software programs HEC-RAS and MIKE 11 are used for modeling of water discharge in the river bed and in the river valley, with engineering objects of complicated structure (bridges, culverts, weirs etc.). The following stages of modeling may be distinguished: schematisation of water network, geodetic measurements of the river bed and engineering buildings, identification of roughness coefficients, hydrological calculations of discharges in selected profiles of the modelled watercourse considering the boundary conditions, numeric calculations with calibration and verification of the model as well as visualisation of the calculations’ results. The paper presents the results of modeling of a sector of The Lubcza River in the Wislok basin having length equal 8,7 km (uncontrolled basin), in which 17 bridges and 12 weirs are located. The elevations of the water surface for discharges of the defined probability of exceedances and the Digital Model of the Water Surface (DMWS) are the basis for the analyses and comparison of the obtained results. Flood hazard areas occur on the intersection of the Digital Terrain Model (DTM) and DMWS. The knowledge of water surface permit the destination of the flood hazard areas