Joint effects of infections with different types of human papillomavirus on risk of cervical neoplasia

Cervical cancer is the 4th most common cancer in women. In its carcinogenesis human papillomavirus (HPV) 16/18 are most important. HPV6/11 cause benign lesions. A small proportion of HPV infection(s) develop into cancer. Therefore, joint effects between HPVs and putative co-factors, Chlamydia trachomatis and smoking, are of interest but largely open. The aims of this work were to understand joint effects of infections with 1) HPV types, 2) HPVs and C. trachomatis, and 3) order of these infections in the carcinogenesis. For the 1st two aims, two case-control studies were nested within cohorts of Nordic biobanks. 1st linkage to cancer registers identified 182 cases of invasive cervical cancer (ICC, 148 squamous cell carcinomas, SCC) with prediagnostic sera until 1994. 2nd linkage with a longer follow-up until 2002 comprised 604 new ICC cases. Incidence density sampled controls were individually matched for age at serum sampling, sample storage time and region. For the 3rd aim, a case-control study in a serial setting was nested within a cohort of Swedish women participating in a cervical cancer screening programme in 1969-1995, and 118 ICCs with age and sampling-time-matched controls were identified. Finally, a case-cohort study in the Finnish Maternity Cohort was based on women with two pregnancies within 5 years. The women were followed on average for 4.8 years, from the 2nd pregnancy sample until the end of 2004. During follow-up, 490 women were diagnosed with cervical high-grade precancer. A comparison subcohort of 2796 women was randomly sampled from age and calendar time strata. IgG antibodies to HPV 6/11/16/18/31/33/45 capsids, and C. trachomatis were determined by ELISA. Serum cotinine, a marker for recent smoking, was measured by immunoassays. HPV and C. trachomatis DNA in smears and biopsy specimen were examined by PCR. HPV DNA-positive specimens were typed. Rate ratios were estimated by conditional logistic or proportional hazards regression. Misclassification of HPV serology was corrected for. In the 1st study, we found no excess risk of cervical carcinoma among women seropositive for both HPV16 and HPV6/11. In the 2nd study, there was excess risk, but the joint effect was again significantly smaller than the expected joint effects. Finally, if infection with HPV6 preceded infection with high-risk HPV31, there was no material excess risk of in situ cervical carcinoma. The smaller than expected joint effect between HPV types was probably due to a cell-mediated immune response to past, natural HPV6/11 infection, of which the serum antibodies were a surrogate. The risk of ICC was highly increased not only among women whose 1st smear was HPV DNA-positive but also among C. trachomatis DNA-positive women. The risk was even higher among HPV or C. trachomatis DNA positives both at the start and end of follow-up. The risk of in situ cervical carcinoma was highly increased among women whose HPV18/45 and C. trachomatis infections were virtually concomitant. The risk of SCC was increased related to C. trachomatis, after adjusting/stratifying for HPV. These results support early HPV vaccination in cervical cancer prevention. C. trachomatis should not be ignored in the preventive efforts against cervical cancer.Kohdunkaulan syöpä on 4. yleisin naisten syöpä. Sen tärkeimpinä aiheuttajina pidetään ihmisen papilloomaviruksen (HPV) tyyppejä 16 ja 18. HPV-tyypit 6 ja 11 aiheuttavat hyvänlaatuisia kohdunkaulan limakalvovaurioita. Pienelle osalle HPV-infektoituneista kohdunkauloista kehittyy syöpä. Yhteisvaikutukset eri HPV-tyyppien ja otaksuttujen lisäriskitekijöiden kuten Chlamydia trachomatis -infektion ja tupakoinnin välillä ovat huonosti tunnettuja. Työn tavoitteena oli ymmärtää 1) HPV-infektioiden ja 2) HPV- ja klamydiainfektioiden yhteisvaikutusten sekä 3) näiden infektioiden järjestyksen merkitystä syövän synnyssä. Kahta ensimmäistä päätavoitetta varten luotiin kaksi tapaus-verrokkiaineistoa pohjoismaisista biopankeista. Rekisterilinkkaukset tuottivat 182 vuoteen 1994 ja 604 vuoteen 2002 mennessä näytteenoton jälkeen todettua invasiivista kohdunkaulan syöpätapausta (ICC). Ilmaantumistiheysotannalla poimitut verrokit kaltaistettiin tapauksen näytteenottohetken iän, näytteen säilytysajan ja alueen suhteen. Kolmatta päätavoitetta varten ruotsalaiseen vuosien 1969-1995 kohdunkaulan syövän seulonta-aineistoon upotetussa kahden näytteen tutkimuksessa oli 118 ICC-tapausta, joilla oli näytteenottoikien ja -ajankohtien suhteen kaltaistettu verrokki. Lopuksi tehtiin Äitiysneuvolaseerumipankin pariseerumikohorttiin perustuva tapaus-kohorttitutkimus, jossa raskausväli oli enintään 5 vuotta ja seuranta keskimäärin 4,8 vuotta toisesta raskausnäytteestä vuoden 2004 loppuun asti. Seuranta päättyi 490 naisella kohdunkaulan syövän pisimmälle kehittyneen esiasteen (karsinooma in situ) diagnoosiin. Kohortista poimittiin satunnaisesti 2 796 naisen ikä-kalenteriaikaositettu alikohortti. IgG-vasta-aineet HPV-tyypeille 6/11/16/18/31/33/45 sekä klamydialle määritettiin ELISA-menetelmillä. Äskettäisen tupakoinnin merkkiaine, seerumin kotiniini, määritettiin immunoanalyyseilla. HPV ja C. trachomatis DNA osoitettiin sytologisista ja biopsianäytteistä PCR-menetelmällä. HPV DNA -positiiviset löydökset tyypitettiin. Tiheyssuhteet estimoitiin ehdollisella logistisella tai Coxin regressiolla. HPV-serologian virheluokitusta korjattiin. Varhemmassa tapaus-verrokkitutkimuksessa ei havaittu kohdunkaulan syövän lisäriskiä naisilla, joilla oli vasta-aineita sekä HPV16:lle että HPV6/11:lle. Myöhemmässä tutkimuksessa riski oli 2,4-kertainen, mutta yhteisvaikutus oli merkitsevästi odotettuja yhteisvaikutuksia pienempi. Suuren riskin HPV31-infektioon liittyvä karsinooma in situn riski lähes katosi, jos naisella oli aiemmin ollut HPV6-infektio. Odotettua pienemmät eri HPV-tyyppien yhteisvaikutukset selittynevät soluvälitteisellä immuniteetilla, jonka surrogaattina seerumin vasta-aineet toimivat. Naisilla, joilla oli HPV tai C. trachomatis DNA -positiivinen sytologinen löydös, oli suuresti kohonnut ICC:n riski. Riski oli vielä suurempi, jos molemmat näytteet olivat joko HPV tai C. trachomatis DNA -positiivisia. Karsinooma in situn riski oli merkittävästi koholla naisilla, joilla oli ajallisesti lähekkäiset HPV18/45- ja klamydiainfektiot. Klamydiainfektioon liittyi lisääntynyt levyepiteelisyövän riski HPV-vakioinnista/osituksesta huolimatta. Tutkimustulokset tukevat HPV-rokotuksia nuorella iällä. Klamydiaa ei saisi unohtaa kohdunkaulan syövän ehkäisyssä

Lietelannan happokäsittely lannan ravinteiden käytön tehostamisen tukena

Ammoniakin haihtuminen voi kuluttaa levityksen jälkeen lietteen ammoniumtypestä kymmeniä prosentteja. Haihtumisen suuruuteen vaikuttavat lietteen, maaperän ja sään ominaisuudet sekä levitysmenetelmä. Jos lietteen pH on valmiiksi tai se lasketaan alle 6,5:n, alhainen pH vähentää tehokkaasti ammoniakin haihtumista. Tanskassa kehitettyä levityksen aikana rikkihappoa lisäävää SyreNlaitteistoa testattiin Varsinais-Suomessa kesällä 2014 kenttäkokeessa, jossa koekasvina oli ohra. Ohralle annettiin typpeä 60 kg/ha kylvölannoituksen yhteydessä mineraalilannoitteena, ja kolmea erilaista lietettä levitettiin kasvustoon 40 kg N/ha tavoitetason mukaiset määrät. Levityksen jälkeen ilman lämpötila oli matala ja tuulen nopeus pieni, minkä takia ammoniakin haihtuminen oli vähäistä. Happolisäys säästi typpeä vain muutamia kiloja kasvuston käyttöön. Koepellon orgaanisen typen vapautuminen oli runsasta, ja 60 kg/ha typpitaso tuotti jo 90 % saavutetusta maksimisadosta. Happolisäyksestä havaittiin vain pientä sadon lisääntymistä. Koepellon viljavuusrikin pitoisuus oli välttävä, ja eri lietteissä annettu rikkilisä oli 18–55 kiloa hehtaarille. Rikkihapon runsas lisäys nosti viljavuusrikin pitoisuutta, muttei alentanut pH:ta syksyn maanäytteissä. Hapotuksen kustannusten kattamiseksi olisi saatava noin 200 kg/ha lisäsatoa. Levitysmenetelmien ympäristövaikutuksia tarkasteltiin elinkaariarviointiin perustuvalla menetelmällä. Lietelannan levitysmenetelmien ilmastovaikutus oli suunnilleen yhtä suuri letkulevityksellä, happolisäyksellä ja sijoittamisella. Levitysajankohta vaikuttaa varsinkin typen huuhtoutumiseen enemmän kuin levitysmenetelmä. Syyslevitystä tulee enenevästi korvata lisäämällä lietelannan levitystä kasvustoon kesällä kylvön jälkeen. Kun kesälevityksessä käytetään joko sijoituslevitystä tai letkulevitystä happolisäyksellä, ammoniakin haihtuminen vähenee ja lietteen liukoinen typpi saadaan paremmin kasvien käyttöön.201

Disparities in glioblastoma survival by case volume : a nationwide observational study

Introduction High hospital case volumes are associated with improved treatment outcomes for numerous diseases. We assessed the association between academic non-profit hospital case volume and survival of adult glioblastoma patients. Methods From the nationwide Finnish Cancer Registry, we identified all adult (>= 18 years) patients with histopathological diagnoses of glioblastoma from 2000 to 2013. Five university hospitals (treating all glioblastoma patients in Finland) were classified as high-volume (one hospital), middle-volume (one hospital), and low-volume (three hospitals) based on their annual numbers of cases. We estimated one-year survival rates, estimated median overall survival times, and compared relative excess risk (RER) of death between high, middle, and low-volume hospitals. Results A total of 2,045 patients were included. The mean numbers of annually treated patients were 54, 40, and 17 in the high, middle, and low-volume hospitals, respectively. One-year survival rates and median survival times were higher and longer in the high-volume (39%, 9.3 months) and medium-volume (38%, 8.9 months) hospitals than in the low-volume (32%, 7.8 months) hospitals. RER of death was higher in the low-volume hospitals than in the high-volume hospital (RER = 1.19, 95% CI 1.07-1.32, p = 0.002). There was no difference in RER of death between the high-volume and medium-volume hospitals (p = 0.690). Conclusion Higher glioblastoma case volumes were associated with improved survival. Future studies should assess whether this association is due to differences in patient-specific factors or treatment quality.Peer reviewe

Lantabiokaasutuen toteuttamisvaihtoehdot

Suomen kotieläintuotanto ja sen myötä kotieläinten lanta on voimakkaasti alueellisesti keskittynyttä. Lanta hyödynnetään nykyisellään lannoitteena pääasiassa niillä tiloilla, joilla se on muodostunut. Kotieläintuotannon keskittymissä lantaa kuitenkin muodostuu liikaa alueiden kasvintuotannon fosforilannoituksen tarpeeseen nähden. Jatkuva, runsas lannalla lannoittaminen pitää yllä korkeita peltomaan fosforilukuja, mikä taas lisää ravinteiden huuhtoutumisen riskiä vesistöihin. Osa lannasta ravinteineen tulee saada siirrettyä ylijäämäalueilta sinne, missä fosforilannoitusta tarvitaan. Muutoksen aikaansaamiseksi lantaa täytyy prosessoida, jotta lannan ravinteet saadaan eroteltua väkevöidyiksi ja helposti kuljetettaviksi kierrätyslannoitevalmisteiksi. Kun lanta prosessoidaan biokaasulaitoksessa, muodostuu biokaasua ja mädätettä, jotka voidaan jalostaa liikennebiokaasuksi ja kierrätyslannoitevalmisteiksi. Ravinteiden kierrättämisen ja liikenteen uusiutuvien polttoaineiden tavoitteiden saavuttamiseksi lannan prosessointi on toteutettava suuren mittakaavan biokaasulaitoksissa. Tarvittavat jalostusprosessit ovat pienille laitoksille kalliita ja työläitä operoida. Pienet lantamäärät eivät myöskään mahdollista merkittävää kierrätyslannoitevalmisteiden ja liikennebiokaasun tuotantoa, jakelua ja myyntiä. Nykytilanteessa lantabiokaasun tuotantoa on vaikeaa saada suurissakaan yksiköissä taloudellisesti kannattavaksi. Laitoksen koon kasvattaminen pienentää tuotannon yksikkökustannuksia ja parantaa kannattavuutta, mutta tämä ei yksin ratkaise kannattavuusongelmaa. Keskitetyt lantabiokaasulaitokset tarvitsevat alkuvaiheessa tukea etenkin siksi, että liikennebiokaasun että kierrätyslannoitteiden markkinat ovat vasta kehittymässä. Lannan vastaanotto ei myöskään kerrytä ns. porttimaksuja, joita maksetaan esimerkiksi biojätteen ja teollisten sivuvirtojen käsittelystä, eikä lannan energiantuottopotentiaali yksin ole kovin korkea. Tässä selvityksessä esitetään ehdotus lantabiokaasutueksi, joka kohdistuisi tariffina lannasta tuotetun biokaasun osuudelle. Tuen ehtona tulee olla, että laitos jalostaa mädätteen väkevöidyiksi kierrätyslannoitevalmisteeksi ja osoittaa fosforipitoisten massojen päätyvän lannoitekäyttöön pelloilla, joilla fosforille on saatavissa satovastetta. Tuki olisi määräaikainen niin, että se tukee lannan kierrättämisen tehostumista ennen lopputuotteiden markkinoiden vahvistumista. Lantabiokaasutuen lisäksi suurten biokaasulaitosten investointitukea olisi jatkettava ja se olisi kohdennettava laitoksille, jotka esittävät selkeät kierrätystoimet ravinteiden jalostamiselle ja käytölle. Lisäksi alhaisen kannattavuuden laitosten rahoituksen riskejä jakamaan tarvitaan todennäköisesti vakuusjärjestelyitä. Lisäksi esitetään, että maatiloille maksettaisiin korvausta kierrätyslannoitevalmisteiden käytöstä ympäristökorvausjärjestelmän kautta ja näin tuettaisiin uusia toimintatapoja ja niiden käytölle tarpeellisten logistiikan ja levityksen palveluiden rakentumista.201

Glioblastoma survival is improving despite increasing incidence rates : a nationwide study between 2000 and 2013 in Finland

We assessed population-level changes in glioblastoma survival between 2000 and 2013 in Finland, with focus on elderly patients (> 70 y) in order to assess if changes in treatment of glioblastoma are reflected also in population-based survival rates. We identified all patients (age 18 y) from the Finnish Cancer Registry (FCR) with a histopathological diagnosis of primary glioblastoma in 20002013. Patients were followed up until December 2015. The accuracy of register-based search of glioblastoma patients was internally validated. We report age-standardized relative survival ratios and relative excess risks (RERs) of death in 20002006 (pre-period) and 20072013 (post-period). We identified 2045 glioblastoma patients from the FCR. The accuracy of the FCR-based search was 97%. Median age was 63.3 years, and 42% were women. Incidence increased on average by 1.6% (P = 0.004) and median age by 0.4 years per calendar year. Between the pre- and post-periods, the proportion of patients > 70 years increased from 24% to 27%. In > 70-year-old patients, the median survival time increased from 3.6 months in 20002006 to 4.5 months in 20072013 (RER 0.82, 95% CI: 0.680.98). In 70-year-old patients, the median survival time increased from 9.3 months in 20002006 to 11.7 months in 20072013 (RER 0.74, 95% CI: 0.670.82). Despite the increased proportion of elderly glioblastoma patients, population-level survival of glioblastoma patients has improved since the year 2000. However, increasing incidence, increasing age of patients, and poor survival in elderly are alarming, and future studies should perhaps focus more on elderly.Peer reviewe

Association of Chlamydia trachomatis infection with cervical atypia in adolescent women with short-term or long-term use of oral contraceptives : a longitudinal study in HPV vaccinated women

Objective We assessed the relationship between Chlamydia trachomatis infection, duration of oral contraceptive (OC) use and cervical atypia among young adult Finnish women. Design A longitudinal study. Setting and participants Women who were included in this study participated in a community-randomised trial on the effectiveness of human papillomavirus (HPV) vaccination and C. trachomatis screening at ages 18.5 and 22 years in Finland. They completed questionnaires on both visits about sexual behaviours. The cytology test results at age 18.5 and 22 years were also available for those women. The total number of participants in this study at 18.5 years of age were 11 701 and at 22 years of age were 6618. Main outcome measure ORs with 95% CIs using univariable and multivariable logistic regression were used to assess the association between C. trachomatis infection, duration of OC and squamous intraepithelial lesions (SIL). Results There were 940 cytological SIL cases at the first screening visit and 129 cytological SIL cases at the second screening visit. Among the 22 years old, more than fourfold adjusted risk of SIL was associated with C. trachomatis positivity. The HPV16/18, condom use, smoking and number of sexual partners adjusted joint effect of prolonged OC use and C. trachomatis was significantly increased (OR 4.7, 95% CI 1.7 to 12.8) in the 22-year-old women. This observed joint effect was 1.6 times higher than expected on a multiplicative scale. On additive scale, the observed relative excess risk from interaction was 1.8. Conclusion The risk of SIL in HPV vaccinated women is significantly increased if they are C. trachomatis positive and have used OC for 5 or more years. The biological basis may be lack of condom facilitated protection against sexually transmitted diseases.Peer reviewe

Self-sampling in cervical cancer screening : comparison of a brush-based and a lavage-based cervicovaginal self-sampling device

Background: High coverage and attendance is essential for cervical cancer screening success. We investigated whether the previous positive experiences on increasing screening attendance by self-sampling in Finland are sampler device dependent. Methods: All women identified to cervical cancer screening in 2013 in 28 Finnish municipalities were randomised to receive a lavage- (n = 6030) or a brush type of self-sampling device (n = 6045) in case of non-attendance after two invitation letters. Seven hundred seventy non-attending women in the lavage device group and 734 in the brush group received the self-sampling offer. Women's experiences were enquired with an enclosed questionnaire. Results: Total attendance in the lavage group increased from 71.0 to 77.7 % by reminder letters and further to 80.5 % by self-sampling. Respective increase in the brush group was from 72.2 to 78.6 % and then to 81.5 %. The participation by self-sampling was 21.7 % (95 % CI 18.8-24.6) in the lavage group and 23.8 % (95 % CI 20.8-26.9) in the brush group. Women's self-sampling experiences were mainly positive and the sampler devices were equally well accepted by the women. Conclusion: Our study shows that the lavage device and brush device perform similarly in terms of uptake by non-attending women and user comfort. If self-sampling is integrated to the routine screening program in Finland, either of the devices can be chosen without the fear of losing participants due to a less acceptable device.Peer reviewe

Prospective Study of Human Papillomavirus Seropositivity and Risk of Nonmelanoma Skin Cancer

Cutaneous human papillomaviruses (HPVs) have been associated with squamous cell carcinoma (SCC) in case-control studies, but there are limited data from prospective studies assessing whether virus exposure predicts risk of future cancer development. Two major biobanks, the Southern Sweden Microbiology Biobank (1971-2003) and the Janus Biobank (1973-2003) in Norway, containing samples from 850,000 donors, were searched for incident skin cancer for up to 30 years using registry linkages. Altogether, 2,623 donors with samples taken before diagnosis of SCC or basal cell carcinoma (BCC) of the skin were identified. Prediagnostic samples and samples from 2,623 matched controls were tested for antibodies against 33 types of HPV. Baseline seropositivity to HPV types in genus beta species 2 was associated with SCC risk (odds ratio = 1.3, 95% confidence interval: 1.1, 1.7); this was also the case for samples taken more than 18 years before diagnosis (odds ratio = 1.8, 95% confidence interval: 1.1, 2.8). Type-specific persistent seropositivity entailed elevated point estimates for SCC risk for 29 HPV types and decreased point estimates for only 3 types. After multiple hypothesis adjustment, HPV 76 was significantly associated with SCC risk and HPV 9 with BCC risk. In summary, seropositivity for certain HPV types was associated with an increased risk for future development of SCC and BCC