Variaciones del espesor coroideo, microvascularización y función retiniana tras la realización de ejercicio físico aeróbico

El ejercicio aeróbico es conocido por generar cambios a nivel de la circulación sanguínea, y estos podrían reflejarse en los tejidos vascularizados del globo ocular, especialmente en la retina y en la coroides. En el presente trabajo se pretende evaluar los cambios que se producen en el espesor y el volumen retiniano y coroideo, en la microvascularización retiniana y coroidea y en la sensibilidad retiniana tras la realización de ejercicio físico aeróbico. Las modificaciones secundarias al ejercicio deben ser conocidas y valoradas previo a su realización. El objetivo principal de este estudio fue estudiar las modificaciones que se producen a nivel ocular, en adultos jóvenes sanos secundarias a la realización de ejercicio físico aeróbico, tanto a nivel morfológico, analizando los espesores y los cambios microvasculares retinianos y coroideos mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) y angiografía con tomografía de coherencia óptica (OCTA), como a nivel funcional, valorando los cambios en la sensibilidad retiniana mediante microperimetría (MP). Los objetivos específicos para llevar a cabo esta tesis doctoral fueron:1. Analizar las diferencias entre los cuadrantes definidos en la rejilla estudio del tratamiento temprano en la retinopatía diabética (ETDRS) (nasal vs temporal, superior vs inferior) en los anillos parafoveal y perifoveal, en el espesor y volumen coroideo, determinados mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) y tomografía de coherencia óptica de barrido (SS-OCT), en adultos jóvenes sanos. 2. Analizar las diferencias de vascularización en los cuadrantes horizontales y verticales (nasal vs temporal, superior vs inferior) a nivel del PCS (plexo capilar superficial), PCP (plexo capilar profundo) y CC (coriocapilar) mediante OCTA obtenida con DRI-Triton SS-OCT en adultos jóvenes sanos. 3. Evaluar los cambios en los espesores y volúmenes coroideos, medidos tanto SD-OCT como SS-OCT, en adultos jóvenes sanos secundarios al ejercicio físico aeróbico, de las distintas áreas maculares definidas por el ETDRS, desde un estado basal, y a los 3 minutos y los 10 minutos tras haber realizado un ejercicio aeróbico. 4. Analizar si la edad, sexo, longitud axial ocular (LA), estado refractivo y/o niveles de actividad física de adultos jóvenes sanos son variables explicativas de los cambios en los espesores y volúmenes coroideos tras 3 y 10 minutos de la realización de ejercicio físico aeróbico.5. Evaluar los cambios en el espesor retiniano total, capa de fibras nerviosa de la retina (CFNR), y protocolos de medición de la capa de células ganglionares (CCG) y capa plexiforme interna (CPI) y complejo de células ganglionares, determinados mediante SS-OCT, en adultos jóvenes sanos secundarios al ejercicio físico aeróbico, en las distintas áreas maculares definidas por el ETDRS, desde el estado de reposo, y a los 3 minutos y los 10 minutos tras la realización de ejercicio. 6. Evaluar los cambios en los flujos vasculares a nivel del PCS, PCP y CC y en el área zona avascular foveal (ZAF) tanto del PCS como del PCP, determinados mediante OCTA con DRI-Triton SS-OCT, en adultos jóvenes sanos secundarios al ejercicio físico aeróbico, desde el estado de reposo, y a los 3 minutos y los 10 minutos tras haber realizado el ejercicio.7. Estudiar si existen cambios en los distintos parámetros de la sensibilidad retiniana proporcionadas por la MP evaluación de integridad macular (MAIA), secundarios al ejercicio físico aeróbico, en adultos jóvenes sanos desde el estado de reposo, y a los 15 minutos y 30 minutos tras haber realizado ejercicio físico.8. Estimar la correlación del índice de aptitud cardiovascular con determinadas características de adultos jóvenes sanos sometidos a ejercicio físico aeróbico, como presión arterial (PA), frecuencia cardiaca (FC), índice de masa corporal (IMC) y hallazgos en la OCT, OCTA y MP.Los estudios realizados en esta tesis nos permiten concluir que:1. Los valores basales en el espesor y volumen coroideo medidos tanto con Spectralis SD-OCT como con DRI Triton SS-OCT son significativamente mayores en los cuadrantes temporales que en los nasales. Las medidas, tanto de espesor como de volumen coroideo, obtenidas con el Spectralis SD-OCT en su modo EDI y después de segmentación manual son superiores que las obtenidas con DRI-Triton SS-OCT mediante segmentación automática.2. Los espesores de retina total medidos con DRI Triton SS-OCT son mayores en los cuadrantes nasales que en los temporales y en los superiores que en los inferiores. 3. En estado de reposo, y valorado con el SD-OCT, los adultos jóvenes sanos con un nivel de actividad física superior presentan un mayor volumen coroideo total. 4. Tras la realización de un ejercicio aeróbico durante 10 minutos, los valores de espesor y el volumen coroideo a los 3 minutos del cese, son superiores a los basales, y disminuyen a los 10 minutos de la finalización llegando incluso los valores a ser inferiores a los basales en algún cuadrante de la rejilla del ETDRS. Esta disminución en el volumen coroideo es más rápida en mujeres y en sujetos que realizan ejercicio habitualmente.5. El volumen coroideo total, valorado con SS-OCT y después de la realización de un ejercicio aeróbico presenta un valor inferior a los 10 minutos de la finalización que en estado basal. Esta misma disminución ocurre en el espesor medio. Sin embargo, en los cuadrantes inferiores para y perifoveales y en el cuadrante temporal de la región perifoveal los valores a los 10 minutos de la finalización del ejercicio son superiores que los basales. 6. El espesor retiniano valorado mediante SS-OCT en los protocolos de retina total, GCL+ y GCL++, presenta una disminución a los 3 minutos después de la finalización del ejercicio recuperando, a los 10 minutos de su finalización, valores similares a los obtenidos de modo basal. La CFNR no presenta ninguna variación con el ejercicio, lo que nos sugiere que las modificaciones se producen a nivel de la CCG y de la CPI. 7. El flujo retiniano basal medido con OCTA SS-OCT es mayor en el PCP que en el PCS. El flujo en el PCS y la CC es estadísticamente superior en la zona temporal que la nasal.8. Tras el ejercicio no se producen cambios en el flujo a nivel del PCS. En el caso del PCP y de la CC solo se objetiva un aumento de la densidad vascular (DV) a nivel del cuadrante inferior y el nasal respectivamente. El área de la ZAF, tanto del PCS como del PCP, no se modifica después de la realización del ejercicio.9. En la variación de la sensibilidad retiniana secundaria al ejercicio medida 15 minutos después con MP MAIA, se produce un cambio en la posición final en el eje Y del PRL con respecto a basal. El área de la elipse horizontal, tanto en el área de elipse de contorno bivariada (BCEA) 63% como en el 95% de los puntos, presentó un aumento a los 15 minutos de la finalización del ejercicio recuperando su valor basal a los 30 minutos de la finalización. No detectamos cambios en el índice de integridad macular, ni en el promedio umbral total ni en la estabilidad de fijación (P1 y P2). 10. Existe correlación del índice de aptitud cardiovascular con el IMC, los METS, la FC, la LA; en basal con el espesor del anillo perifoveal de 6 mm de GCL+ en los cuadrantes temporal e inferior, en GCL++ en el anillo perifoveal de 6 mm del cuadrante temporal, el PCP inferior, la CC superior y la ZAF del PCP. Tras finalizar un ejercicio aeróbico, existe correlación del índice de aptitud cardiovascular a los 3 minutos de finalizar el ejercicio con el espesor central GCL++, en la retina total en el anillo perifoveal de 6 mm en los cuadrantes temporal y superior, en el anillo perifoveal de 6 mm de GCL+ en los cuadrantes temporal e inferior, en GCL++ en el cuadrante temporal del anillo perifoveal de 6 mm, el cuadrante superior del PCS, la ZAF de PCS, el cuadrante inferior y temporal de la CC, y a los 10 minutos tras finalizar el ejercicio con el cuadrante temporal del anillo perifoveal de 6 mm de GCL++ y la ZAF del PCS. A los 30 minutos tras finalizar el ejercicio existe correlación del índice de aptitud cardiovascular en la MP con la estabilidad de fijación P2. 11. En este estudio se ha observado la influencia del nivel de actividad física, reflejo de las adaptaciones crónicas al ejercicio físico, en parámetros retino-coroideos basales. También se han observado cambios en parámetros retino-coroideos en respuesta aguda al ejercicio físico. Se necesita un mayor conocimiento de los parámetros oculares modificables con el ejercicio para considerarlos variables modificadoras de otras mediciones oculares y tenerlos en cuenta en las bases normalizadas de las pruebas oftalmológicas. 12. Por último, se necesitan más estudios para comprender bien la influencia de los distintos tipos de ejercicio físico a nivel ocular y poder prescribir el ejercicio físico adecuado que sea beneficioso también a nivel ocular, tanto en personas sanas como en personas con diferentes patologías oculares.<br /

Retinal Vascular Degeneration in the Transgenic P23H Rat Model of Retinitis Pigmentosa

Retinitis pigmentosa (RP) is a group of inherited retinal degenerative diseases involving a progressive degeneration of photoreceptor cells. Following the loss of photoreceptors, retinal vascularization tends to decrease, which seems to play a role in the degenerative process of retinal cells. This study reports changes in retinal vascular network architecture in the P23H rat model of RP at different stages of retinal degeneration. Homozygous P23H line-3 rats of ages ranging from 18 days to 16 months were used in this study. Age-matched Sprague-Dawley (SD) rats were used as control animals. Vertical sections and wholemount retinas were immunolabeled for type IV collagen or stained using NADPH diaphorase histochemistry, and retinal vascular networks were drawn using a camera lucida. The superficial and deep capillary plexus (DCP) were fully developed at P18 in P23H rat retinas and showed no differences from the control animals. In 4-month-old P23H rat retinas, the superficial and intermediate capillary plexus were similar to those observed in age-matched SD rats, but a reduction in the DCP could be observed in these animals, with a significant decrease in both capillary density and capillary loops. At 16 months, the DCP was completely lost, and only vessels exhibiting an abnormal, tortuous dead-end could be observed. The middle capillary plexus had virtually disappeared at this age. Only perpendicular vessels connecting the superficial and DCP were found. The superficial plexus showed no changes in the vascular surface with age. In RP, photoreceptor loss is accompanied by degenerative changes in the retinal vascular network. The disruption of the capillary plexus, with loss of capillary density and capillary loops, can hamper the normal supply of oxygen and nutrients to retinal cells, thus accelerating retinal degeneration. Therefore, changes in retinal vascularization must be taken into account in the design of therapies targeting retinal degenerative diseases.This work was supported by The Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO-FEDER BFU2015-67139-R), Instituto de Salud Carlos III (RETICS-FEDER RD16/0008/0016) and Generalitat Valenciana (PROMETEO/2016/158)

Correlation between SD-OCT, immunocytochemistry and functional findings in an animal model of retinal degeneration

Purpose: The P23H rhodopsin mutation is an autosomal dominant cause of retinitis pigmentosa (RP). The degeneration can be tracked using different anatomical and functional methods. In our case, we evaluated the anatomical changes using Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT) and correlated the findings with retinal thickness values determined by immunocytochemistry.Methods: Pigmented rats heterozygous for the P23H mutation, with ages between P18 and P180 were studied. Function was assessed by means of optomotor testing and ERGs. Retinal thicknesses measurements, autofluorescence and fluorescein angiography were performed using Spectralis OCT. Retinas were studied by means of immunohistochemistry. Results: Between P30 and P180, visual acuity decreased from 0.500 to 0.182 cycles per degree (cyc/deg) and contrast sensitivity decreased from 54.56 to 2.98 for a spatial frequency of 0.089 cyc/deg. Only cone-driven b-wave responses reached developmental maturity. Flicker fusions were also comparable at P29 (42 Hz). Double flash-isolated rod-driven responses were already affected at P29. Photopic responses revealed deterioration after P29.A reduction in retinal thicknesses and morphological modifications were seen in OCT sections. Statistically significant differences were found in all evaluated thicknesses. Autofluorescence was seen in P23H rats as sparse dots. Immunocytochemistry showed a progressive decrease in the outer nuclear layer (ONL), and morphological changes. Although anatomical thickness measures were significantly lower than OCT values, there was a very strong correlation between the values measured by both techniques.Conclusions: In pigmented P23H rats, a progressive deterioration occurs in both retinal function and anatomy. Anatomical changes can be effectively evaluated using SD-OCT and immunocytochemistry, with a good correlation between their values, thus making SD-OCT an important tool for research in retinal degeneration.Dr. Pinilla and Dr. Cuenca were supported by grants from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness-FEDER (BFU2012-36845), Instituto de Salud Carlos III (FIS PI13/01124, PS0901854, PI042399 and RETICS RD12/0034/0010), Fundación Gangoiti, ONCE (Organización Nacional de Ciegos Españoles) and FUNDALUCE. Dr. Yves Sauvé is a recipient of the Barbara Tuck/MacPhee Family Vision Research Award in Macular Degeneration

Efecto protector de melatonina en la degeneración de la retina

FISIOLOGÍA DE LA RETINA: La retina es un tejido sensible a la luz que se encuentra en la superficie interior del ojo. La retina adulta está constituida por 6 tipos de células neuronales y otras no neuronales que se ordenan en capas formando una estructura laminar altamente organizada. Desde su parte más interna, es decir, aquella que está en contacto con la hialoides posterior del vítreo, hasta la más externa, que está en contacto con la coroides, se encuentran las siguientes capas: - Membrana limitante interna: contacta con el vítreo y está formada por los procesos internos de las células de Müller. - Capa de fibras nerviosas de la retina: principalmente axones de las células ganglionares en su trayecto hacia la papila óptica...

AGROINVASION, a Citizen Science project for the early detection of biological invasions and colonizations in irrigation infrastructures

La actual crisis hídrica, consecuencia del cambio climático y del mal uso del suelo, hace necesario una gestión extraordinariamente eficiente del agua. En el caso de las infraestructuras de riego agrícola, su colonización biológica, ya sea por especies exóticas invasoras o por especies autóctonas, supone un enorme coste económico (aproximadamente 40‐70 euros por hectárea/año), principalmente asociado al consumo de agua y biocidas, para la limpieza y la erradicación de los organismos, así como por un incremento en el consumo energético. En este contexto, el proyecto AGROINVASION (financiado por la Diputación de Jaén y la Universidad de Jaén) pretende conocer la distribución de organismos “colonizadores” en los sistemas de riego y analizar qué factores determinan tanto su expansión como su control. Una vez se adquiera este conocimiento se podrán buscar prácticas de bajo coste y ambientalmente sostenibles, que permitan evitar su proliferación por dichas infraestructuras. La ayuda de los ciudadanos resulta imprescindible cuando las áreas de estudio son demasiado amplias para ser abarcadas por el equipo investigador o cuando se requiere de la compilación de datos a tiempo real, como en el caso que nos ocupa. Es por ello que AGROINVASION se plantea como un proyecto de Ciencia Ciudadana cuyo objetivo es crear una red de colaboración entre agricultores, técnicos de las comunidades de regantes e investigadores que permita, tanto conocer el estado de colonización/invasión actual de los sistemas de regadío por organismos autóctonos o alóctonos, como diseñar e implementar mecanismos de alerta temprana y prevención. Para alcanzar dicho objetivo hemos diseñado una aplicación adaptable (responsive), es decir, accesible desde cualquier dispositivo móvil, que nos permitirá intercambiar información con los responsables de riego interesados en participar. La aplicación cuenta con un breve formulario que permite al usuario describir la especie problemática y la infraestructura afectada. Si lo desea puede aportar también fotografías y/o videos. Dichas “alertas” de los usuarios pueden ser consultadas por los administradores, esto es, por el equipo investigador. Por su parte, los administradores pueden crear, editar y actualizar tanto fichas descriptivas de los organismos problemáticos como “noticias” con información relevante para el usuario (i.e. causas que originan su proliferación, estrategias de prevención y/o erradicación, últimas investigaciones sobre la temática, etc.) Por consiguiente, esta aplicación consta de dos partes bien diferenciadas: por un lado, la app o aplicación móvil desde donde accederán los usuarios, y que podrán descargársela desde un enlace que se les facilita o desde las plataformas de compra disponibles para Android (Google Play) o iOS (App Store), y por otro lado una aplicación web diseñada únicamente para los administradores. Actualmente, todo el desarrollo se encuentra en la fase de pruebas. La colaboración que surja con los responsables de riego de las comunidades de regantes a través de esta aplicación abre el camino hacia la búsqueda conjunta de estrategias y soluciones ambientalmente sostenibles, que permitan una reducción del uso de biocidas y un mejor aprovechamiento del agua. Su potencial impacto, no sólo científico sino también social, político y ambiental, la convierten en una herramienta muy útil para la consecución de los Objetivos de Desarrollo Sostenible

Diseño e implantación de un sistema de seguimiento de calidad mediante la utilización de plataformas online

Fac. de FarmaciaFALSEsubmitte

Diseño de un sistema de información y gestión documental adaptado a normas ISO y AUDIT

Fac. de FarmaciaFALSEsubmitte

Activating Transcription Factor 4 Modulates TGFβ-Induced Aggressiveness in Triple-Negative Breast Cancer via SMAD2/3/4 and mTORC2 Signaling

Purpose: On the basis of the identified stress-independent cellular functions of activating transcription factor 4 (ATF4), we reported enhanced ATF4 levels in MCF10A cells treated with TGFβ1. ATF4 is overexpressed in patients with triple-negative breast cancer (TNBC), but its impact on patient survival and the underlying mechanisms remain unknown. We aimed to determine ATF4 effects on patients with breast cancer survival and TNBC aggressiveness, and the relationships between TGFβ and ATF4. Defining the signaling pathways may help us identify a cell signaling-tailored gene signature.Experimental Design: Patient survival data were determined by Kaplan-Meier analysis. Relationship between TGFβ and ATF4, their effects on aggressiveness (tumor proliferation, metastasis, and stemness), and the underlying pathways were analyzed in three TNBC cell lines and in vivo using patient-derived xenografts (PDX).Results: ATF4 overexpression correlated with TNBC patient survival decrease and a SMAD-dependent crosstalk between ATF4 and TGFβ was identified. ATF4 expression inhibition reduced migration, invasiveness, mammosphere-forming efficiency, proliferation, epithelial-mesenchymal transition, and antiapoptotic and stemness marker levels. In PDX models, ATF4 silencing decreased metastases, tumor growth, and relapse after chemotherapy. ATF4 was shown to be active downstream of SMAD2/3/4 and mTORC2, regulating TGFβ/SMAD and mTOR/RAC1-RHOA pathways independently of stress. We defined an eight-gene signature with prognostic potential, altered in 45% of 2,509 patients with breast cancer.Conclusions: ATF4 may represent a valuable prognostic biomarker and therapeutic target in patients with TNBC, and we identified a cell signaling pathway-based gene signature that may contribute to the development of combinatorial targeted therapies for breast cancer

Hydroxychloroquine is associated with a lower risk of polyautoimmunity: data from the RELESSER Registry

Objectives. This article estimates the frequency of polyautoimmunity and associated factors in a large retrospective cohort of patients with SLE. Methods. RELESSER (Spanish Society of Rheumatology Lupus Registry) is a nationwide multicentre, hospital-based registry of SLE patients. This is a cross-sectional study. The main variable was polyautoimmunity, which was defined as the co-occurrence of SLE and another autoimmune disease, such as autoimmune thyroiditis, RA, scleroderma, inflammatory myopathy and MCTD. We also recorded the presence of multiple autoimmune syndrome, secondary SS, secondary APS and a family history of autoimmune disease. Multiple logistic regression analysis was performed to investigate possible risk factors for polyautoimmunity. Results. Of the 3679 patients who fulfilled the criteria for SLE, 502 (13.6%) had polyautoimmunity. The most frequent types were autoimmune thyroiditis (7.9%), other systemic autoimmune diseases (6.2%), secondary SS (14.1%) and secondary APS (13.7%). Multiple autoimmune syndrome accounted for 10.2% of all cases of polyautoimmunity. A family history was recorded in 11.8%. According to the multivariate analysis, the factors associated with polyautoimmunity were female sex [odds ratio (95% CI), 1.72 (1.07, 2.72)], RP [1.63 (1.29, 2.05)], interstitial lung disease [3.35 (1.84, 6.01)], Jaccoud arthropathy [1.92 (1.40, 2.63)], anti-Ro/SSA and/or anti-La/SSB autoantibodies [2.03 (1.55, 2.67)], anti-RNP antibodies [1.48 (1.16, 1.90)], MTX [1.67 (1.26, 2.18)] and antimalarial drugs [0.50 (0.38, 0.67)]. Conclusion. Patients with SLE frequently present polyautoimmunity. We observed clinical and analytical characteristics associated with polyautoimmunity. Our finding that antimalarial drugs protected against polyautoimmunity should be verified in future studies

Vaccinia Virus Strain MVA Expressing a Prefusion-Stabilized SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein Induces Robust Protection and Prevents Brain Infection in Mouse and Hamster Models

24 Pág.The COVID-19 pandemic has underscored the importance of swift responses and the necessity of dependable technologies for vaccine development. Our team previously developed a fast cloning system for the modified vaccinia virus Ankara (MVA) vaccine platform. In this study, we reported on the construction and preclinical testing of a recombinant MVA vaccine obtained using this system. We obtained recombinant MVA expressing the unmodified full-length SARS-CoV-2 spike (S) protein containing the D614G amino-acid substitution (MVA-Sdg) and a version expressing a modified S protein containing amino-acid substitutions designed to stabilize the protein a in a pre-fusion conformation (MVA-Spf). S protein expressed by MVA-Sdg was found to be expressed and was correctly processed and transported to the cell surface, where it efficiently produced cell-cell fusion. Version Spf, however, was not proteolytically processed, and despite being transported to the plasma membrane, it failed to induce cell-cell fusion. We assessed both vaccine candidates in prime-boost regimens in the susceptible transgenic K18-human angiotensin-converting enzyme 2 (K18-hACE2) in mice and in golden Syrian hamsters. Robust immunity and protection from disease was induced with either vaccine in both animal models. Remarkably, the MVA-Spf vaccine candidate produced higher levels of antibodies, a stronger T cell response, and a higher degree of protection from challenge. In addition, the level of SARS-CoV-2 in the brain of MVA-Spf inoculated mice was decreased to undetectable levels. Those results add to our current experience and range of vaccine vectors and technologies for developing a safe and effective COVID-19 vaccine.This research was funded by Instituto de Salud Carlos III, Fondo COVID-19 de proyectos de investigación sobre SARS-CoV-2 y la enfermedad COVID-19 grant COV20/00901, and grant PID2021-128466OR-I00 funded by funded by MCIN/AEI/10.13039/501100011033 as part of Plan Estatal de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación. This research work was also funded by the European Commission—NextGenerationEU, through CSIC’s Global Health Platform (PTI Salud Global). All experiments using bioluminescent imaging approach were supported by NIH grant to WM. Research on SARS-CoV-2 in L.M-S laboratory was partially supported by the San Antonio Partnership for Precision Therapeutics, the San Antonio Medical Foundation, and the Texas Biomedical Research Institute Forum Foundation.Peer reviewe