Targeting in situ and imaging multiple inflammatory biomarkers with quantum dots in DSS model of colitis

Poster presented at Biomedical Technology Showcase 2006, Philadelphia, PA. Retrieved 18 Aug 2006 from http://www.biomed.drexel.edu/new04/Content/Biomed_Tech_Showcase/Poster_Presentations/Papazoglou_6.pdf.Inflammatory Bowel Disease affects nearly 1.5 million people. Currently, there are no efficient and reliable methods to quantify the degree of inflammation in these patients. The objective here was to image and quantify in an experimental model of colitis, MPO, IL1_ and TNF_ (proinflammatory cytokines) using Quantum Dots (QDs) conjugated with specific antibodies. The resulting fluorescence intensity was then used as a measure of concentration of MPO and in turn inflammation. The fluorescent images obtained from animals showed sequential increase in fluorescence intensity of MPO correlating (R = 0.96) with clinical disease. Fluorescent images also showed co-localization of all the three markers in both acute as well as chronic inflammation. These observations suggest that QD bioconjugates can be used nanotools to image biomarkers of inflammation

Medulloblastomas with ELP1 pathogenic variants: A weakly penetrant syndrome with a restricted spectrum in a limited age window

Background: ELP1 pathogenic variants (PV) have been recently identified as the most frequent variants predisposing to Sonic Hedgehog (SHH) medulloblastomas (MB); however, guidelines are still lacking for genetic counseling in this new syndrome. Methods: We retrospectively reviewed clinical and genetic data of a French series of 29 ELP1-mutated MB. Results: All patients developed SHH-MB, with a biallelic inactivation of PTCH1 found in 24 tumors. Other recurrent alterations encompassed the TP53 pathway and activation of MYCN/MYCL signaling. The median age at diagnosis was 7.3 years (range: 3-14). ELP1-mutated MB behave as sporadic cases, with similar distribution within clinical and molecular risk groups and similar outcomes (5 y - OS=86%); no unusual side effect of treatments was noticed. Remarkably, a germline ELP1 PV was identified in all patients with available constitutional DNA (n=26); moreover, all tested familial trio (n=11) revealed that the PVs were inherited. Two of the 26 index cases from the French series had a family history of MB; pedigrees from these patients and from 1 additional Dutch family suggested a weak penetrance. Apart from MB, no cancer was associated with ELP1 PVs; second tumors reported in 4 patients occurred within the irradiation fields, in the usual time-lapse for expected radiotherapy-induced neoplasms. Conclusions: The low penetrance, the "at risk' age window limited to childhood and the narrow tumor spectrum, question the actual benefit of genetic screening in these patients and their family. Our results suggest restricting ELP1 germline sequencing to patients with SHH-MB, depending on the parents"request

Copy number variants as modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 pathogenic variant carriers

The risk of germline copy number variants (CNVs) in BRCA1 and BRCA2 pathogenic variant carriers in breast cancer is assessed, with CNVs overlapping SULT1A1 decreasing breast cancer risk in BRCA1 carriers.The contribution of germline copy number variants (CNVs) to risk of developing cancer in individuals with pathogenic BRCA1 or BRCA2 variants remains relatively unknown. We conducted the largest genome-wide analysis of CNVs in 15,342 BRCA1 and 10,740 BRCA2 pathogenic variant carriers. We used these results to prioritise a candidate breast cancer risk-modifier gene for laboratory analysis and biological validation. Notably, the HR for deletions in BRCA1 suggested an elevated breast cancer risk estimate (hazard ratio (HR) = 1.21), 95% confidence interval (95% CI = 1.09-1.35) compared with non-CNV pathogenic variants. In contrast, deletions overlapping SULT1A1 suggested a decreased breast cancer risk (HR = 0.73, 95% CI 0.59-0.91) in BRCA1 pathogenic variant carriers. Functional analyses of SULT1A1 showed that reduced mRNA expression in pathogenic BRCA1 variant cells was associated with reduced cellular proliferation and reduced DNA damage after treatment with DNA damaging agents. These data provide evidence that deleterious variants in BRCA1 plus SULT1A1 deletions contribute to variable breast cancer risk in BRCA1 carriers.Peer reviewe

The FANCM:p.Arg658* truncating variant is associated with risk of triple-negative breast cancer

Abstract: Breast cancer is a common disease partially caused by genetic risk factors. Germline pathogenic variants in DNA repair genes BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, and CHEK2 are associated with breast cancer risk. FANCM, which encodes for a DNA translocase, has been proposed as a breast cancer predisposition gene, with greater effects for the ER-negative and triple-negative breast cancer (TNBC) subtypes. We tested the three recurrent protein-truncating variants FANCM:p.Arg658*, p.Gln1701*, and p.Arg1931* for association with breast cancer risk in 67,112 cases, 53,766 controls, and 26,662 carriers of pathogenic variants of BRCA1 or BRCA2. These three variants were also studied functionally by measuring survival and chromosome fragility in FANCM−/− patient-derived immortalized fibroblasts treated with diepoxybutane or olaparib. We observed that FANCM:p.Arg658* was associated with increased risk of ER-negative disease and TNBC (OR = 2.44, P = 0.034 and OR = 3.79; P = 0.009, respectively). In a country-restricted analysis, we confirmed the associations detected for FANCM:p.Arg658* and found that also FANCM:p.Arg1931* was associated with ER-negative breast cancer risk (OR = 1.96; P = 0.006). The functional results indicated that all three variants were deleterious affecting cell survival and chromosome stability with FANCM:p.Arg658* causing more severe phenotypes. In conclusion, we confirmed that the two rare FANCM deleterious variants p.Arg658* and p.Arg1931* are risk factors for ER-negative and TNBC subtypes. Overall our data suggest that the effect of truncating variants on breast cancer risk may depend on their position in the gene. Cell sensitivity to olaparib exposure, identifies a possible therapeutic option to treat FANCM-associated tumors

The predictive ability of the 313 variant–based polygenic risk score for contralateral breast cancer risk prediction in women of European ancestry with a heterozygous BRCA1 or BRCA2 pathogenic variant

Abstract: Purpose: To evaluate the association between a previously published 313 variant–based breast cancer (BC) polygenic risk score (PRS313) and contralateral breast cancer (CBC) risk, in BRCA1 and BRCA2 pathogenic variant heterozygotes. Methods: We included women of European ancestry with a prevalent first primary invasive BC (BRCA1 = 6,591 with 1,402 prevalent CBC cases; BRCA2 = 4,208 with 647 prevalent CBC cases) from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA), a large international retrospective series. Cox regression analysis was performed to assess the association between overall and ER-specific PRS313 and CBC risk. Results: For BRCA1 heterozygotes the estrogen receptor (ER)-negative PRS313 showed the largest association with CBC risk, hazard ratio (HR) per SD = 1.12, 95% confidence interval (CI) (1.06–1.18), C-index = 0.53; for BRCA2 heterozygotes, this was the ER-positive PRS313, HR = 1.15, 95% CI (1.07–1.25), C-index = 0.57. Adjusting for family history, age at diagnosis, treatment, or pathological characteristics for the first BC did not change association effect sizes. For women developing first BC < age 40 years, the cumulative PRS313 5th and 95th percentile 10-year CBC risks were 22% and 32% for BRCA1 and 13% and 23% for BRCA2 heterozygotes, respectively. Conclusion: The PRS313 can be used to refine individual CBC risks for BRCA1/2 heterozygotes of European ancestry, however the PRS313 needs to be considered in the context of a multifactorial risk model to evaluate whether it might influence clinical decision-making

Anomalies Morphologiques Multiples des Flagelles chez des patients infertiles : évaluation du pronostic de l’ICSI chez les patients mutés dans le gène DNAH1 et caractérisation de nouveaux gènes

Mémoire de DES (Diplôme d'Etudes Spécialisées) tenant lieu de thèse d'exercice.Male infertility affects more than 20 million men worldwide and represents a major public health issue. Although it involves many factors, male infertility has a significant genetic component. My work consisted in characterizing a novel gene in the phenotype of Multiple Morpholgical Abnormalities of the Flagellum (MMAF), a teratozoospermia responsible for severe malformations of the sperm flagellum. The exome sequencing of a cohort of 73 infertile patients with MMAF has allowed the identification of homozygous truncating mutations in the gene CFAP43 in 5 patients. The study of the transcripts by RT-qPCR showed predominant expression in testis. The sperm analysis by electron microscopy and immunofluorescence as well as knockout mouse production by the technique of CRISPR / case.9 was used to demonstrate the involvement of CFAP43 in the MMAF phenotype of our patients. In addition, one of the therapeutical options for these patients MMAF is to resort to medically assisted reproduction technology (ART) including in intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Therefore, the second aim of my thesis was to verify whether mutations in the genes responsible for this phenotype did not influence the chances of success of ICSI in these patients. We retrospectively analyzed the ICSI success rate in 6 patients MMAF mutated gene in DNAH1 and assessed the quality of chromatin gametes. In conclusion, we observed a good pregnancy rate (50%), good quality and low nuclear aneuploidy justifying the medical management of these couples by ICSI.L’infertilité masculine concerne plus de 20 millions d’hommes à travers le monde et représente un véritable enjeu de santé publique. Bien que multifactorielle, l’infertilité masculine a une composante génétique importante. Mon travail a consisté à caractériser un nouveau gène dans le phénotype de Malformation Multiple des Flagelles (MMAF), une tératozoospermie responsable de malformations sévères du flagelle du spermatozoïde. Le séquençage exomique d’une cohorte de 73 patients infertiles avec MMAF a permis d’identifier des mutations tronquantes homozygotes dans le gène CFAP43 chez 5 patients. L’étude des transcrits par RT-qPCR a démontré une expression majoritaire dans le testicule. Les analyses par microscopie électronique et immunofluorescence des spermatozoïdes de même que la production de souris KO par la technique de CRISPR/Cas9 ont permis de confirmer formellement l’implication du gène CFAP43 dans le phénotype MMAF des patients. Par ailleurs, une des options thérapeutiques chez ces patients MMAF est de recourir à des techniques de procréation médicalement assistée (PMA) et notamment à l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Le second objectif de ma thèse a été de vérifier si les mutations dans les gènes responsables de ce phénotype n’entravaient pas les chances de réussite de l’ICSI chez ces patients. Nous avons analysé rétrospectivement le taux de réussite de l'ICSI chez 6 patients MMAF mutés dans le gène DNAH1 et évalué la qualité de la chromatine de leurs gamètes. Au final, on note un bon taux de grossesses (50%), une bonne qualité nucléaire et un faible taux d'aneuploïdie justifiant la prise en charge médicale par ICSI de ces couples

Evaluation du retentissement osseux des anti-aromatases au decours du cancer du sein

Les inhibiteurs de l'aromatase ont démontré leur supériorité par rapport au Tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Leur efficacité est liée à une diminution de l'imprégnation oestrogénique tissulaire en post-ménopause, susceptible d'induire une ostéoporose. Objectif : Evaluer l évolution de la densité minérale osseuse et du risque de fracture chez des patientes traitées par un anti-aromatase pendant 3 ans. Schéma de l étude : Etude pluridisciplinaire, longitudinale et prospective. Une évaluation osseuse complète a été réalisée à l inclusion et après 3 ans de traitement. Population : Les femmes inclues dans l étude (n=390) étaient traitées pour un cancer du sein invasif, sans métastase osseuse, exprimant les récepteurs aux estrogènes. Elles étaient ménopausées et avaient reçu le traitement traditionnel du cancer du sein suivi ou non d une hormonothérapie primitive par Tamoxifène. Mesures : Des clichés standard du rachis ont permis de quantifier le nombre de fractures vertébrales. La densité minérale osseuse a été mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X. Résultats : On observe chez les 271 patientes indemnes d ostéoporose une perte osseuse chiffrée à 3.28% sur le rachis lombaire (p<0.0001), 1.76% sur le col fémoral (p<0.0001), et 1.78% à la hanche totale (p<0.0001). Le CTX sérique est diminué (-12%, p<0.0001). On note la survenue de dix fractures vertébrales et de douze fractures périphériques. Chez les 119 patientes ostéoporotiques traitées par bisphosphonate, calcium et vitamine D, on observe une stabilisation de la densité osseuse au rachis (-0.53%, p=0.6) et au col fémoral (-1.34%, p=0.09) et une diminution à la hanche totale (-1.73%, p=0.018). Le CTX sérique est diminué (-47%, p<0.0001). Dix fractures vertébrales et onze fractures périphériques sont survenues dans ce groupe. Conclusion : En l absence d ostéoporose et de traitement préventif, la perte osseuse et l incidence des fractures vertébrales et périphériques sont faibles après 3 ans de recul. La prescription d un bisphosphonate stoppe la perte osseuse (sans gain significatif), mais ne prévient pas complètement la survenue des fractures.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Éprouver l'altérité : Les défis de l'enquête de terrain

Cet ouvrage interroge ce que la littérature scientifique laisse traditionnellement de côté : la fabrique du savoir, autrement dit, la manière dont s'élaborent des résultats en sciences sociales. Seize chercheurs, anthropologues, sociologues, politistes ou en études du développement, coutumiers de l’enquête de terrain, ont joué le jeu d’analyser leur propre atelier de production scientifique. De l’Ukraine à l’Afrique des Grands Lacs, des Philippines à la Bolivie en passant par la Belgique, la France, la Bulgarie, la Roumanie, le Guatemala, la Tunisie, le Bénin ou la Nouvelle-Calédonie, les différentes contributions interrogent la manière dont le chercheur affronte les défis liés à l’identité, la déontologie, la liberté critique. Les enquêtes en sciences sociales sont ici décortiquées comme autant d’expériences : la question du rapport au terrain, de ses dimensions pratiques, émotionnelles ou éthiques, ouvre la voie d’une recherche qui ne s’enferme pas dans l’académisme, mais se frotte à la vie de la Cité. Ce livre s’adresse à un lectorat varié : les non-spécialistes y trouveront des « révélations », les chercheurs des interpellations, les étudiants un manuel non conventionnel

Évaluation du pronostic materno-fœtal chez des femmes avec un antécédent de chirurgie bariatrique comparativement à celui de femmes obèses non opérées

Introduction : le nombre de chirurgies bariatriques, notamment chez la femme en âge de procréer est en constante augmentation. La grossesse après chirurgie bariatrique maternelle est donc une situation clinique à laquelle les praticiens sont de plus en plus confrontés. La littérature actuelle est inconstante sur les risques qui peuvent y être associés et s’est peu intéressée à l’implication du statut nutritionnel de ces patientes dans la survenue de complications maternelles ou fœtales. Objectifs : évaluer le pronostic materno-fœtal des grossesses après chirurgie bariatrique comparativement à celui de grossesses chez des femmes obèses non-opérées. Établir un état des lieux du statut nutritionnel et du suivi pendant la grossesse de ces patientes aux antécédents de chirurgie bariatrique. Matériels et méthodes : nous avons conduit une étude observationnelle rétrospective basée sur les données de grossesse obtenues à partir du dossier médical informatisé de femmes ayant accouché entre Décembre 2017 et Juillet 2019 au CHU de La Conception. Résultats : 19 femmes avec un antécédent de chirurgie bariatrique et 254 femmes obèses non-opérées étaient incluses dans cette étude. La chirurgie bariatrique comparativement à l’obésité sans chirurgie préalable était associée de façon significative à un poids de naissance plus faible (3068,6 ± 504,2 g vs 3386,1 ± 660,9 g ; p=0,006) et à cinq fois plus de malformations congénitales chez les nouveaux nés (21,1% vs 4,1% ; p=0,013). Il existait dans les grossesses après chirurgie bariatrique une tendance à la diminution du taux de complications cardio-métaboliques (diabète gestationnel et hypertension gravidique) ainsi que du taux de macrosomie et de nouveaux nés ayant un gros poids pour l’âge gestationnel (LGA). Le statut nutritionnel pendant la grossesse des femmes opérées était marqué par de nombreuses carences et une insuffisance d’apports en macro et micronutriments. Le suivi nutritionnel de ces patientes était largement perfectible. Conclusion : la chirurgie de l’obésité entraine des carences nutritionnelles pouvant être responsables d’un sur risque de complications périnatales telles que des malformations congénitales ou une diminution du poids de naissance pouvant conduire à un petit poids pour l’âge gestationnel (SGA). Une prise en charge pluridisciplinaire, guidée par de nouvelles recommandations de bonne pratique permettrait de limiter ce risque

Seroprevalence and SARS-CoV-2 invasion in general populations: A scoping review over the first year of the pandemic

International audienceSince the beginning of the COVID-19 pandemic, counting infected people has underestimated asymptomatic cases. This literature scoping review assessed the seroprevalence progression in general populations worldwide over the first year of the pandemic. Seroprevalence studies were searched in PubMed, Web of Science and medRxiv databases up to early April 2021. Inclusion criteria were a general population of all ages or blood donors as a proxy. All articles were screened for the title and abstract by two readers, and data were extracted from selected articles. Discrepancies were resolved with a third reader. From 139 articles (including 6 reviews), the seroprevalence estimated in 41 countries ranged from 0 to 69%, with a heterogenous increase over time and continents, unevenly distributed among countries (differences up to 69%) and sometimes among regions within a country (up to 10%). The seroprevalence of asymptomatic cases ranged from 0% to 31.5%. Seropositivity risk factors included low income, low education, low smoking frequency, deprived area residency, high number of children, densely populated centres, and presence of a case in a household. This review of seroprevalence studies over the first year of the pandemic documented the progression of this virus across the world in time and space and the risk factors that influenced its spread