Development and validation of a motorized focused ultrasound system for the controlled delivery of large molecules to the rodent brain under 7T MRI guidance

Congrès sous l’égide de la Société Française de Génie Biologique et Médical (SFGBM)National audienceThe use of focused ultrasound combined with microbubbles has shown the capability to increase the permeability of the Blood Brain Barrier (BBB) locally, transiently and non-invasively, allowing the delivery of large molecules to the brain. Magnetic Resonance Imaging is of great interest to precisely monitor the disruption. In this study, we have shown the possibility to use our motorized system to open the BBB along arbitrary trajectories under 7T MRI guidance and to test different acoustic conditions on a single animal

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Dans mon travail de thèse, différentes techniques IRM, certaines nouvellement introduites dans la littérature, ont été implémentées et testées, essentiellement sur le rongeur à haut champ magnétique. Les applications abordées couvrent un large spectre de pathologies dont l'importance en termes de santé publique n'est plus à démontrer : cancer, fibrose hépatique, maladie d'Alzheimer, sclérose en plaque...Ces examens pourraient être utilisés à différents stades de la prise en charge clinique : détection, caractérisation, thérapie, suivi post traitement. En ce qui concerne les applications diagnostiques (chapitres 2 et 3), l'élastographie par IRM est réalisée pour la première fois à 7T. La résolution isotrope atteint 300μm dans les cas les plus favorables et les fréquences accessibles couvrent le spectre 100-1000Hz. Le potentiel de la technique est évalué sur des modèles animaux de différentes pathologies : stéato-hépatite non induite par la consommation d'alcool, maladie d'Alzheimer, sclérose en plaque. Dans le foie, nos résultats montrent que les données d'élastographie sont sensibles à l'activation des cellules produisant le collagène responsable de la fibrose hépatique avant l'apparition de celle-ci. Cela permet chez l'animal de distinguer la stéatose simple (accumulation de graisse) de la stéato-hépatite non alcoolique. Dans le cerveau, les pathologies affectant la myéline résultent en une modification significative des paramètres viscoélastiques des structures de la substance blanche telles que le corps calleux. Ces résultats, s'ils sont confirmés chez les patients, pourraient fournir des nouveaux contrastes aux médecins pour détecter, grader et évaluer la réponse à un traitement pour les pathologies concernées. Dans une approche plus prospective, l'intérêt d'une mesure des paramètres viscoélastiques à plusieurs fréquences est démontré théoriquement et expérimentalement par élastographie IRM multifréquences et élastographie ultrasonore transitoire SSI, deux techniques indépendantes. Les tissus mous sont très dispersifs. L'origine de cette dispersion est l'atténuation, elle-même très probablement induite par la diffusion des ondes sur des structures dures aux échelles inférieures à notre résolution d'imagerie (~1mm). La dépendance des courbes de dispersion mesurées à l'échelle macroscopique vis-à-vis de modifications de composition et de structure à des échelles bien inférieures à la longueur d'onde et à la résolution d'imagerie est démontrée ici. Fort de ce résultat, il est possible de porter un nouveau regard sur les techniques d'élastographie, véritables outils de caractérisation rhéologique in vivo, qui peuvent être utilisées pour suivre des phénomènes biologiques intervenant aux échelles microscopiques donc invisibles par imagerie anatomique directe. Cette approche pourrait apporter beaucoup en routine clinique dans les années à venir, par exemple pour suivre les effets des évolutions du réseau vasculaire sur l'élasticité effective et sa dépendance fréquentielle lors de la croissance et de la chimiothérapie des tumeurs. En ce qui concerne les applications thérapeutiques (chapitres 4 et 5), l'IRM est utilisé comme outil de guidage et de contrôle des ultrasons focalisés. Pour la première fois, une technique de focalisation adaptative basée sur des mesures IRM permet de corriger des aberrations fortes d'un faisceau d'ultrasons. Cette technique non invasive est basée sur la quantification et la maximisation de l'énergie acoustique au point focal par le bais de mesures de la force de radiation acoustique. Cela représente une avancée importante au niveau fondamental. Dans la perspective des HIFU transcraniens chez l'homme, l'intérêt clinique semble d'ores et déjà très pertinent. Parallèlement, un protocole complet de guidage IRM des HIFU transcraniens avant, pendant et après le traitement est ici développé. Il associe un élément ultrasonore focalisé et un système de positionnement dans l'IRM 7T. Trois séquences utilisant la phase du signal IRM sont optimisées pour trois applications complémentaires : imagerie de la force de radiation acoustique, imagerie de la température, et élastographie. Le protocole proposé est testé avec succès in vivo sur des rats sans puis avec tumeurs implantées. Dans le futur proche, ce système de thérapie ultrasonore sous guidage IRM pour le petit animal sera très utile pour étudier les effets des ultrasons sur le cerveau sain et sur des modèles tumoraux. Associé à la technique de focalisation adaptative précédemment mentionnée, ce travail complète le protocole 100% IRM de planification, réalisation et suivi du traitement ultrasonore non invasif du cerveau. Ces techniques sont actuellement en cours de transfert sur l'homme. Bien sûr, comme nous l'avons vu dans les conclusions partielles de chaque chapitre, de nombreuses études sont encore nécessaires pour optimiser certains paramètres, certains outils, les valider cliniquement et leur trouver une place pertinente. Un travail de comparaison avec d'autres méthodes existantes, parfois plus simples, plus anciennes, plus largement disponibles ou moins chères reste aussi à accomplir dans plusieurs cas. Enfin, il va de soi que la validation clinique d'une technique intéressante ne garantie pas son adoption par la communauté médicale, cette adoption dépendant de nombreux critères rationnels comme le coût de l'examen, son accessibilité, sa prise en charge par les systèmes d'assurances sociales, son essor commercial.non disponibl

Assessing Diffusion in the Extra-Cellular Space of Brain Tissue by Dynamic MRI Mapping of Contrast Agent Concentrations

The characterization of extracellular space (ECS) architecture represents valuable information for the understanding of transport mechanisms occurring in brain parenchyma. ECS tortuosity reflects the hindrance imposed by cell membranes to molecular diffusion. Numerous strategies have been proposed to measure the diffusion through ECS and to estimate its tortuosity. The first method implies the perfusion for several hours of a radiotracer which effective diffusion coefficient D* is determined after post mortem processing. The most well-established techniques are real-time iontophoresis that measures the concentration of a specific ion at known distance from its release point, and integrative optical imaging that relies on acquiring microscopy images of macromolecules labeled with fluorophore. After presenting these methods, we focus on a recent Magnetic Resonance Imaging (MRI)-based technique that consists in acquiring concentration maps of a contrast agent diffusing within ECS. Thanks to MRI properties, molecular diffusion and tortuosity can be estimated in 3D for deep brain regions. To further discuss the reliability of this technique, we point out the influence of the delivery method on the estimation of D*. We compare the value of D* for a contrast agent intracerebrally injected, with its value when the agent is delivered to the brain after an ultrasound-induced blood-brain barrier (BBB) permeabilization. Several studies have already shown that tortuosity may be modified in pathological conditions. Therefore, we believe that MRI-based techniques could be useful in a clinical context for characterizing the diffusion properties of pathological ECS and thus predicting the drug biodistribution into the targeted area

Méthodes de quantification des déplacements en imagerie par résonance magnétique (applications pour la caractérisation mécanique des tissus mous et le guidage de la thérapie par ultrasons focalisés)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Assessing Diffusion in the Extra-Cellular Space of Brain Tissue by Dynamic MRI Mapping of Contrast Agent Concentrations

The characterization of extracellular space (ECS) architecture represents valuable information for the understanding of transport mechanisms occurring in brain parenchyma. ECS tortuosity reflects the hindrance imposed by cell membranes to molecular diffusion. Numerous strategies have been proposed to measure the diffusion through ECS and to estimate its tortuosity. The first method implies the perfusion for several hours of a radiotracer which effective diffusion coefficient D* is determined after post mortem processing. The most well-established techniques are real-time iontophoresis that measures the concentration of a specific ion at known distance from its release point, and integrative optical imaging that relies on acquiring microscopy images of macromolecules labeled with fluorophore. After presenting these methods, we focus on a recent Magnetic Resonance Imaging (MRI)-based technique that consists in acquiring concentration maps of a contrast agent diffusing within ECS. Thanks to MRI properties, molecular diffusion and tortuosity can be estimated in 3D for deep brain regions. To further discuss the reliability of this technique, we point out the influence of the delivery method on the estimation of D*. We compare the value of D5 for a contrast agent intracerebrally injected, with its value when the agent is delivered to the brain after an ultrasound-induced blood-brain barrier (BBB) permeabilization. Several studies have already shown that tortuosity may be modified in pathological conditions. Therefore, we believe that MRI-based techniques could be useful in a clinical context for characterizing the diffusion properties of pathological ECS and thus predicting the drug biodistribution into the targeted area

MR-guided adaptive focusing of ultrasound.

International audienceAdaptive focusing of ultrasonic waves under the guidance of a magnetic resonance (MR) system is demonstrated for medical applications. This technique is based on the maximization of the ultrasonic wave intensity at one targeted point in space. The wave intensity is indirectly estimated from the local tissue displacement induced at the chosen focus by the acoustic radiation force of ultrasonic beams. Coded ultrasonic waves are transmitted by an ultrasonic array and an MRI scanner is used to measure the resulting local displacements through a motion-sensitive MR sequence. After the transmission of a set of spatially encoded ultrasonic waves, a non-iterative inversion process is employed to accurately estimate the spatial-temporal aberration induced by the propagation medium and to maximize the acoustical intensity at the target.Both programmable and physical aberrating layers introducing strong distortions (up to 2pi radians) were recovered within acceptable errors (<0.8 rad). This noninvasive technique is shown to accurately correct phase aberrations in a phantom gel with negligible heat deposition and limited acquisition time. These refocusing performances demonstrate a major potential in the field of MR-guided ultrasound therapy in particular for transcranial brain high-intensity focused ultrasound

Opencage Radiofrequency Coil Inspired by Metamaterials

International audienceWe propose a volume radiofrequency coil for MRI that provides a lateral access to its inner volume. This coil, called «opencage», is designed by revisiting birdcage coils as metamaterial transmission line with broken periodicity. An opencage dedicated for imaging at 7T of the head of small rodents is developed. The design of this opencage is optimized using numerical simulation. Finally in-vivo preclinical imaging of the head of a mouse is presented. We show that the opencage coil efficiency is similar, especially in terms of field homogeneity and SNR as a conventional 8-legs birdcage coil

Dual-tuned birdcage-like coil based on metasurfaces

International audienceWe propose the dual-tuned volume coil for magnetic resonance imaging at two nuclei. This coil is based on the combination of two independent metasurfaces that can be used simultaneously for fluorine and hydrogen 19 F / 1 H imaging at 7 Tesla for small animals. Each metasurface is made of non-magnetic metallic rods and structural capacities of etched metal strips. The geometry is chosen so that two modes supported by the two metasurfaces resonate at the required frequencies 282.6/300.1 MHz. The two metasurfaces can be tuned independently by mechanically adjusting the length of the two sets of wires. We have numerically studied the concept of the proposed dual-tuned coil