Breast Cancer Biomarker Discovery in the Functional Genomic Age: A Systematic Review of 42 Gene Expression Signatures

In this review we provide a systematic analysis of transcriptomic signatures derived from 42 breast cancer gene expression studies, in an effort to identify the most relevant breast cancer biomarkers using a meta-analysis method. Meta-data revealed a set of 117 genes that were the most commonly affected ranging from 12% to 36% of overlap among breast cancer gene expression studies. Data mining analysis of transcripts and protein-protein interactions of these commonly modulated genes indicate three functional modules significantly affected among signatures, one module related with the response to steroid hormone stimulus, and two modules related to the cell cycle. Analysis of a publicly available gene expression data showed that the obtained meta-signature is capable of predicting overall survival (P < 0.0001) and relapse-free survival (P < 0.0001) in patients with early-stage breast carcinomas. In addition, the identified meta-signature improves breast cancer patient stratification independently of traditional prognostic factors in a multivariate Cox proportional-hazards analysis

Estudio del gen RHBDD2 como marcador pronóstico/predictivo frente al tratamiento neoadyuvante en el cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad heterogénea a nivel molecular. El 5-Fluorouracilo (5-Fu) constituye la principal droga empleada como primera línea de tratamiento. En estudios previos, determinamos que el gen RHBDD2 se sobreexpresa en estadios avanzados del CCR, que se induce frente al tratamiento con 5-Fu y que se asocia al proceso de Respuesta a Estrés del Retículo Endoplasmático, fundamentalmente a la vía del UPR. El aumento de expresión de RHBDD2 en estadios avanzados del CCR y su inducción frente al 5Fu hacen del gen/proteína un target interesante a evaluar como marcador del seguimiento al tratamiento. Objetivos: evaluar en pacientes con cáncer de recto la expresión de RHBDD2 antes y después del tratamiento neoadjuvante. Establecer el efecto fenotípico de la expresión diferencial (sobreexpresión y silenciamiento) de RHBDD2 en líneas celulares de cáncer colorrectal y su comportamiento ante el tratamiento con 5-Fu

Polymorphic Variants in Oxidative Stress Genes and Acute Toxicity in Breast Cancer Patients Receiving Radiotherapy

Purpose: Reactive oxygen species (ROS) are generated as an indirect product of radiation therapy (RT). Genetic variation in genes related to ROS metabolism may influence the level of RT-induced adverse effects. We evaluated the potential association of single nucleotide polymorphism (SNP)–related response to radiotherapy injury in breast cancer patients undergoing RT. Materials and Methods: Eighty patients receiving conventional RT were included. Acute effects were evaluated according to the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) scores. DNA was extracted from blood and buccal swab samples. SNPs were genotyped for GSTP1, GSTA1, SOD2, and NOS3 genes by polymerase chain reaction–based restriction fragment length polymorphism. Univariate analysis (odds ratios [ORs] and 95% confidence interval [CI]) and principal component analysis were used for correlation of SNPs and factors related to risk of developing ≥ grade 2 acute effects. Results: Sixty-five patients (81.2%) showed side effects, 32 (40%) presented moderate to severe acute skin toxicity, and 33 (41.2%) manifested minimal acute skin reactions by the end of treatment. In both univariate and multivariate analyses, nominally significant associations were found among body mass index (OR, 3.14; 95% CI, 8.5338 to 1.1274; p=0.022), breast size (OR, 5.11; 95% CI, 17.04 to 1.54; p=0.004), and grade ≥ 2 acute radiation skin toxicity. A significant association was also observed between NOS3 G894T polymorphism (OR, 9.8; 95% CI, 211.6 to 0.45; p=0.041) and grade ≥ 2 acute radiation skin toxicity in patients with neo-adjuvant chemotherapy treatment. Conclusion: The analysis of the factors involved in individual radiosensitivity contributed to the understanding of the mechanisms underlying this trait.Fil: Cordoba, Elisa Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico CONICET- La Plata. Instituto de Genética Veterinaria "Ing. Fernando Noel Dulout". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Genética Veterinaria; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Lacunza, Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Fernánde, Eduardo. 21st Century Oncology; Estados UnidosFil: Güerci, Alba Mabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico CONICET- La Plata. Instituto de Genética Veterinaria "Ing. Fernando Noel Dulout". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Genética Veterinaria; Argentin

Single nucleotide polymorphisms in ATM, TNF-α and IL6 genes and risk of radiotoxicity in breast cancer patients

Although oncological therapies have improved in the last decades, breast cancer (BC) remains a serious health problem worldwide. Radiotherapy (RT) is one of the most frequently used treatments for cancer aimed at eliminating tumor cells. However, it can also alter the surrounding normal tissue, especially the skin, and patient reactions may vary as a result of extrinsic and intrinsic factors. We evaluated the association of gene polymorphisms ATM Asp1853Asn, IL-6 G-174C and TNF-α G-308A involved in central phenotype pathways and development of individual radiosensitivity in BC patients with an exacerbated response to RT. Although univariate analysis results did not show a significant association with this trait, the interaction analysis between polymorphisms showed an increased risk of patients presenting wild-type TNF-α G-308A genotype and mutant IL-6 G-174C genotype, and heterozygous TNF-α G-308A genotype and heterozygous IL-6G-174C genotype. On the other hand, our results showed that breast size and patient age influenced the determination of RT-associated effects. Considering that the trait is multifactorial, other significant elements for the determination of individual radiosensitivity should be considered, together with the establishment of specific polymorphic variants.Fil: Cordoba, Elisa Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico CONICET- La Plata. Instituto de Genética Veterinaria "Ing. Fernando Noel Dulout". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Genética Veterinaria; Argentina. Universidad Nacional de la Plata, Facultad de Ciencias Exactas; ArgentinaFil: Lacunza, Ezequiel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas, CINIBA- Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas, CINIBA- Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Fernández, Eduardo. 21st Century Oncology, Inc.; Estados UnidosFil: Güerci, Alba Mabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico CONICET- La Plata. Instituto de Genética Veterinaria "Ing. Fernando Noel Dulout". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Genética Veterinaria; Argentina. Universidad Nacional de la Plata, Facultad de Ciencias Exactas; Argentin

Caracterización del ARN largo no codificante LINC885 en la progresión del cáncer de mama

El Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) es una lesión neoplásica local no invasiva y precursora de los Carcinomas Ductales Infiltrantes (CDI). Las pacientes con CDIS poseen mayor riesgo de desarrollar CDI que las mujeres sin antecedentes en este tipo de lesión. Se estima que un tercio de los CDIS tendrían el potencial de progresar a CDI si no son tratados debidamente y actualmente se desconoce la razón por la cual sólo algunos CDIS progresan al estadio invasivo. Los ARN largos no codificantes (ARNlnc) son transcriptos con más de 200 nucleótidos y sin ORF. Recientemente han sido descriptos centenares de ARNlnc en el genoma humano algunos de ellos importantes para el desarrollo embrionario, la organogénesis y múltiples procesos celulares normales, así como también se vieron involucrados en el desarrollo de enfermedades humanas, por ejemplo, actuando como oncogenes. Identificamos mediante RNA-Seq un grupo de 193 ARNlnc diferencialmente expresados entre tejidos mamarios normales y CDIS de alto grado (CDIS-AG) (p<0.01, FDR<0.01). El 87% de estos ARNlnc (168 de 193) se encontraron sobreexpresados en los CDIS-AG. Un análisis de enriquecimiento funcional permitió determinar que dichos ARNlnc estarían involucrados en la regulación del ciclo celular y las vías de señalización de TP53, ERBB y MAPKs. Este trabajo se centra en el ARNlnc intergénico LINC885, su efecto sobre la proliferación celular, las vías de señalización en las que estaría involucrado y su potencialidad como biomarcador de progresión del cáncer de mama. Objetivos: Determinar el rol del LINC885 sobre la proliferación celular en modelos mamarios humanos tipo normal y tumorales invasivo y no invasivo e identificar las vías de señalización en que podría estar involucrado.Universidad Nacional de La Plat

Polymorphic variants in oxidative stress genes and acute toxicity in breast cancer patients receiving radiotherapy

Purpose. Reactive oxygen species (ROS) are generated as an indirect product of radiation therapy (RT). Genetic variation in genes related to ROS metabolism may influence the level of RT-induced adverse effects. We evaluated the potential association of single nucleotide polymorphism (SNP)-related response to radiotherapy injury in breast cancer patients undergoing RT. Materials and Methods. Eighty patients receiving conventional RT were included. Acute effects were evaluated according to the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) scores. DNA was extracted from blood and buccal swab samples. SNPs were genotyped for GSTP1, GSTA1, SOD2, and NOS3 genes by polymerase chain reaction-based restriction fragment length polymorphism. Univariate analysis (odds ratios [ORs] and 95% confidence interval [CI]) and principal component analysis were used for correlation of SNPs and factors related to risk of developing ≥ grade 2 acute effects. Results. Sixty-five patients (81.2%) showed side effects, 32 (40%) presented moderate to severe acute skin toxicity, and 33 (41.2%) manifested minimal acute skin reactions by the end of treatment. In both univariate and multivariate analyses, nominally significant associations were found among body mass index (OR, 3.14; 95% CI, 8.5338 to 1.1274; p=0.022), breast size (OR, 5.11; 95% CI, 17.04 to 1.54; p=0.004), and grade ≥ 2 acute radiation skin toxicity. A significant association was also observed between NOS3 G894T polymorphism (OR, 9.8; 95% CI, 211.6 to 0.45; p=0.041) and grade ≥ 2 acute radiation skin toxicity in patients with neo-adjuvant chemotherapy treatment. Conclusion. The analysis of the factors involved in individual radiosensitivity contributed to the understanding of the mechanisms underlying this trait.Facultad de Ciencias ExactasFacultad de Ciencias MédicasInstituto de Genética Veterinari

Caracterización del ARN largo no codificante LINC885 en la progresión del cáncer de mama

El Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) es una lesión neoplásica local no invasiva y precursora de los Carcinomas Ductales Infiltrantes (CDI). Las pacientes con CDIS poseen mayor riesgo de desarrollar CDI que las mujeres sin antecedentes en este tipo de lesión. Se estima que un tercio de los CDIS tendrían el potencial de progresar a CDI si no son tratados debidamente y actualmente se desconoce la razón por la cual sólo algunos CDIS progresan al estadio invasivo. Los ARN largos no codificantes (ARNlnc) son transcriptos con más de 200 nucleótidos y sin ORF. Recientemente han sido descriptos centenares de ARNlnc en el genoma humano algunos de ellos importantes para el desarrollo embrionario, la organogénesis y múltiples procesos celulares normales, así como también se vieron involucrados en el desarrollo de enfermedades humanas, por ejemplo, actuando como oncogenes. Identificamos mediante RNA-Seq un grupo de 193 ARNlnc diferencialmente expresados entre tejidos mamarios normales y CDIS de alto grado (CDIS-AG) (p<0.01, FDR<0.01). El 87% de estos ARNlnc (168 de 193) se encontraron sobreexpresados en los CDIS-AG. Un análisis de enriquecimiento funcional permitió determinar que dichos ARNlnc estarían involucrados en la regulación del ciclo celular y las vías de señalización de TP53, ERBB y MAPKs. Este trabajo se centra en el ARNlnc intergénico LINC885, su efecto sobre la proliferación celular, las vías de señalización en las que estaría involucrado y su potencialidad como biomarcador de progresión del cáncer de mama. Objetivos: Determinar el rol del LINC885 sobre la proliferación celular en modelos mamarios humanos tipo normal y tumorales invasivo y no invasivo e identificar las vías de señalización en que podría estar involucrado.Universidad Nacional de La Plat

Single nucleotide polymorphisms in ATM, TNF-α and IL6 genes and risk of radiotoxicity in breast cancer patients

Although oncological therapies have improved in the last decades, breast cancer (BC) remains a serious health problem worldwide. Radiotherapy (RT) is one of the most frequently used treatments for cancer aimed at eliminating tumor cells. However, it can also alter the surrounding normal tissue, especially the skin, and patient reactions may vary as a result of extrinsic and intrinsic factors. We evaluated the association of gene polymorphisms ATM Asp1853Asn, IL-6 G-174C and TNF-α G-308A involved in central phenotype pathways and development of individual radiosensitivity in BC patients with an exacerbated response to RT. Although univariate analysis results did not show a significant association with this trait, the interaction analysis between polymorphisms showed an increased risk of patients presenting wild-type TNF-α G-308A genotype and mutant IL-6 G-174C genotype, and heterozygous TNF-α G-308A genotype and heterozygous IL-6G-174C genotype. On the other hand, our results showed that breast size and patient age influenced the determination of RT-associated effects. Considering that the trait is multifactorial, other significant elements for the determination of individual radiosensitivity should be considered, together with the establishment of specific polymorphic variants.Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y AplicadasInstituto de Genética Veterinari

Caracterización del ARN largo no codificante LINC885 en la progresión del cáncer de mama

El Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) es una lesión neoplásica local no invasiva y precursora de los Carcinomas Ductales Infiltrantes (CDI). Las pacientes con CDIS poseen mayor riesgo de desarrollar CDI que las mujeres sin antecedentes en este tipo de lesión. Se estima que un tercio de los CDIS tendrían el potencial de progresar a CDI si no son tratados debidamente y actualmente se desconoce la razón por la cual sólo algunos CDIS progresan al estadio invasivo. Los ARN largos no codificantes (ARNlnc) son transcriptos con más de 200 nucleótidos y sin ORF. Recientemente han sido descriptos centenares de ARNlnc en el genoma humano algunos de ellos importantes para el desarrollo embrionario, la organogénesis y múltiples procesos celulares normales, así como también se vieron involucrados en el desarrollo de enfermedades humanas, por ejemplo, actuando como oncogenes. Identificamos mediante RNA-Seq un grupo de 193 ARNlnc diferencialmente expresados entre tejidos mamarios normales y CDIS de alto grado (CDIS-AG) (p<0.01, FDR<0.01). El 87% de estos ARNlnc (168 de 193) se encontraron sobreexpresados en los CDIS-AG. Un análisis de enriquecimiento funcional permitió determinar que dichos ARNlnc estarían involucrados en la regulación del ciclo celular y las vías de señalización de TP53, ERBB y MAPKs. Este trabajo se centra en el ARNlnc intergénico LINC885, su efecto sobre la proliferación celular, las vías de señalización en las que estaría involucrado y su potencialidad como biomarcador de progresión del cáncer de mama. Objetivos: Determinar el rol del LINC885 sobre la proliferación celular en modelos mamarios humanos tipo normal y tumorales invasivo y no invasivo e identificar las vías de señalización en que podría estar involucrado.Universidad Nacional de La Plat

CARACTERIZACIÓN DEL ARN LARGO NO CODIFICANTE LINC885 EN LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER DE MAMA

El Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) es una lesión neoplásica local no invasiva y precursora de los Carcinomas Ductales Infiltrantes (CDI). Las pacientes con CDIS poseen mayor riesgo de desarrollar CDI que las mujeres sin antecedentes en este tipo de lesión. Se estima que un tercio de los CDIS tendrían el potencial de progresar a CDI si no son tratados debidamente y actualmente se desconoce la razón por la cual sólo algunos CDIS progresan al estadio invasivo. 118 Los ARN largos no codificantes (ARNlnc) son transcriptos con más de 200 nucleótidos y sin ORF. Recientemente han sido descriptos centenares de ARNlnc en el genoma humano algunos de ellos importantes para el desarrollo embrionario, la organogénesis y múltiples procesos celulares normales, así como también se vieron involucrados en el desarrollo de&nbsp; enfermedades humanas, por ejemplo, actuando como oncogenes. Identificamos mediante RNA-Seq un grupo de 193 ARNlnc diferencialmente expresados entre tejidos mamarios normales y CDIS de alto grado (CDIS-AG) (p&lt;0.01, FDR&lt;0.01). El 87% de estos ARNlnc (168 de 193) se encontraron sobreexpresados en los CDIS-AG. Un análisis de enriquecimiento funcional permitió determinar que dichos ARNlnc estarían involucrados en la regulación del ciclo celular y&nbsp; las vías de señalización de TP53, ERBB y MAPKs. Este trabajo se centra en el ARNlnc intergénico LINC885, su efecto sobre la proliferación celular, las vías de señalización en las que estaría involucrado y su potencialidad como biomarcador de progresión del cáncer de mama. Objetivos: Determinar el rol del LINC885 sobre la proliferación celular en modelos mamarios humanos tipo normal y tumorales invasivo y no invasivo e identificar las vías de señalización en que podría estar involucrado. Materiales y métodos: Se evaluó el efecto de la sobreexpresión del LINC885 sobre la proliferación celular, en las líneas celulares MCF10 (tipo normal) y DCIS.COM (tumoral no invasiva) mediante el ensayo de formación de colonias. Se analizó el efecto del silenciamiento de dicho ARNlnc sobre la proliferación y migración celular, en las líneas celulares MCF7&nbsp; y T47D (tumorales invasivas) mediante el ensayo de cierre de la herida. Se determinó la localización subcelular del transcripto mediante ensayos de fraccionamiento en las líneas celulares MCF7, T47D y DCIS.COM. Por otro lado, se realizaron análisis transcriptómicos (RNA-Seq) para identificar las vías de señalización moduladas por LINC885 en las líneas celulares MCF10 y DCIS.COM transfectadas establemente para la sobreexpresión del LINC885. Asimismo se evaluó el potencial del LINC885 como biomarcador de progresión tumoral mediante el análisis de datos de muestras de pacientes con carcinomas mamarios invasivos, obtenidos del BRCA-TCGA Project. Resultados: Se identificó un incremento significativo (p&lt;0.05) del número de colonias en las líneas celulares MCF10 y DCIS.COM con sobreexpresión estable del LINC885, respecto de las células que no sobreexpresan a LINC885. Asimismo, se detectó una reducción significativa de la velocidad de cierre de la herida en las células sobre las cuales se silenció la expresión de LINC885 (p&lt;0.05), respecto de las células control. El análisis de enriquecimiento funcional de los transcriptos desregulados en respuesta a la sobreexpresión del LINC885 reveló bioprocesos relacionados con las vías de señalización de TP53, EGFR y FOXM1, fuertemente asociadas a la proliferación celular. Además, el análisis de los datos del BRCA-TCGA mostró una asociación entre la expresión elevada de LINC885 y una menor supervivencia global de pacientes con carcinomas mamarios invasivos (p=0.02). Conclusiones: La expresión del ARNlnc LINC885 tiene un claro efecto fenotípico sobre la capacidad de proliferación y migración celular. Los datos de RNA-Seq y de supervivencia global permiten proponer al LINC885 como un nuevo oncogén asociado a la progresión temprana del cáncer de mama y un biomarcador de mal pronóstico de evolución de la enfermeda