Phosphodiesterase Type 4D Gene Polymorphism: Association with the Response to Short-Acting Bronchodilators in Paediatric Asthma Patients

Short-acting b2-adrenergic receptor agonists are commonly used bronchodilators for symptom relief in asthmatics. The aim of this study was to test whether genetic variants in PDE4D gene, a key regulator of b2-adrenoceptor-induced cAMP turnover in airway smooth muscle cells, affect the response to short-acting b2-agonists. Bronchodilator responsiveness was assessed in 133 asthmatic children by % change in baseline forced expiratory volume in one second (FEV1) after administration of albuterol. The analyses were performed in patients with airway obstruction (FEV1/FVC ratio below 90%, n = 93). FEV1  % change adjusted for baseline FEV1 values was significantly different between genotypes of rs1544791 G/A polymorphism (P = 0.006) and −1345 C/T (rs1504982) promoter variation (P = 0.03). The association remained significant with inclusion of age, sex, atopy, and controller medication into multivariate model (P = 0.004 and P = 0.02, resp.). Our work identifies new genetic variants implicated in modulation of asthma treatment, one of them (rs1544791) previously associated with asthma phenotype

Getting ready for transition to adult care : tool validation and multi-informant strategy using the Transition Readiness Assessment Questionnaire in pediatrics

Background Transitioning from pediatric to adult healthcare can be challenging and lead to severe consequences if done suboptimally. The Transition Readiness Assessment Questionnaire (TRAQ) was developed to assess adolescent and young adult (AYA) patients' transition readiness. In this study, we aimed to (1) document the psychometric properties of the French-language version of the TRAQ (TRAQ-FR), (2) assess agreements and discrepancies between AYA patients' and their primary caregivers' TRAQ-FR scores, and (3) identify transition readiness contributors. Methods French-speaking AYA patients (n = 175) and primary caregivers (n = 168) were recruited from five clinics in a tertiary Canadian hospital and asked to complete the TRAQ-FR, the Pediatric Quality of Life Inventory™ 4.0 (PedsQL™ 4.0), and a sociodemographic questionnaire. The validity of the TRAQ-FR was assessed using confirmatory factor analyses (CFA). Agreements and discrepancies were evaluated using intraclass correlation coefficients and paired-sample t tests. Contributors of transition readiness were identified using regression analyses. Results The five-factor model of the TRAQ was supported, with the TRAQ-FR global scale showing good internal consistency for both AYA patients' and primary caregivers' scores (α = .85–.87). AYA patients and primary caregivers showed good absolute agreement on the TRAQ-FR global scale with AYA patients scoring higher than primary caregivers (ICC = .80; d = .25). AYA patients' age and sex were found to be contributors of transition readiness. Conclusions The TRAQ-FR was found to have good psychometric properties when completed by both AYA patients and primary caregivers. Additional research is needed to explore the predictive validity and clinical use of the TRAQ-FR

Clinical Study Phosphodiesterase Type 4D Gene Polymorphism: Association with the Response to Short-Acting Bronchodilators in Paediatric Asthma Patients

Short-acting b2-adrenergic receptor agonists are commonly used bronchodilators for symptom relief in asthmatics. The aim of this study was to test whether genetic variants in PDE4D gene, a key regulator of b2-adrenoceptor-induced cAMP turnover in airway smooth muscle cells, affect the response to short-acting b2-agonists. Bronchodilator responsiveness was assessed in 133 asthmatic children by % change in baseline forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) after administration of albuterol. The analyses were performed in patients with airway obstruction (FEV 1 /FVC ratio below 90%, n = 93). FEV 1 % change adjusted for baseline FEV 1 values was significantly different between genotypes of rs1544791 G/A polymorphism (P = 0.006) and −1345 C/T (rs1504982) promoter variation (P = 0.03). The association remained significant with inclusion of age, sex, atopy, and controller medication into multivariate model (P = 0.004 and P = 0.02, resp.). Our work identifies new genetic variants implicated in modulation of asthma treatment, one of them (rs1544791) previously associated with asthma phenotype

Implications of Extreme Life Span in Clonal Organisms: Millenary Clones in Meadows of the Threatened Seagrass Posidonia oceanica

The maximum size and age that clonal organisms can reach remains poorly known, although we do know that the largest natural clones can extend over hundreds or thousands of metres and potentially live for centuries. We made a review of findings to date, which reveal that the maximum clone age and size estimates reported in the literature are typically limited by the scale of sampling, and may grossly underestimate the maximum age and size of clonal organisms. A case study presented here shows the occurrence of clones of slow-growing marine angiosperm Posidonia oceanica at spatial scales ranging from metres to hundreds of kilometres, using microsatellites on 1544 sampling units from a total of 40 locations across the Mediterranean Sea. This analysis revealed the presence, with a prevalence of 3.5 to 8.9%, of very large clones spreading over one to several (up to 15) kilometres at the different locations. Using estimates from field studies and models of the clonal growth of P. oceanica, we estimated these large clones to be hundreds to thousands of years old, suggesting the evolution of general purpose genotypes with large phenotypic plasticity in this species. These results, obtained combining genetics, demography and model-based calculations, question present knowledge and understanding of the spreading capacity and life span of plant clones. These findings call for further research on these life history traits associated with clonality, considering their possible ecological and evolutionary implications

Cognitive behavioural therapy with optional graded exercise therapy in patients with severe fatigue with myotonic dystrophy type 1:a multicentre, single-blind, randomised trial

Background: Myotonic dystrophy type 1 is the most common form of muscular dystrophy in adults and leads to severe fatigue, substantial physical functional impairment, and restricted social participation. In this study, we aimed to determine whether cognitive behavioural therapy optionally combined with graded exercise compared with standard care alone improved the health status of patients with myotonic dystrophy type 1. Methods: We did a multicentre, single-blind, randomised trial, at four neuromuscular referral centres with experience in treating patients with myotonic dystrophy type 1 located in Paris (France), Munich (Germany), Nijmegen (Netherlands), and Newcastle (UK). Eligible participants were patients aged 18 years and older with a confirmed genetic diagnosis of myotonic dystrophy type 1, who were severely fatigued (ie, a score of ≥35 on the checklist-individual strength, subscale fatigue). We randomly assigned participants (1:1) to either cognitive behavioural therapy plus standard care and optional graded exercise or standard care alone. Randomisation was done via a central web-based system, stratified by study site. Cognitive behavioural therapy focused on addressing reduced patient initiative, increasing physical activity, optimising social interaction, regulating sleep–wake patterns, coping with pain, and addressing beliefs about fatigue and myotonic dystrophy type 1. Cognitive behavioural therapy was delivered over a 10-month period in 10–14 sessions. A graded exercise module could be added to cognitive behavioural therapy in Nijmegen and Newcastle. The primary outcome was the 10-month change from baseline in scores on the DM1-Activ-c scale, a measure of capacity for activity and social participation (score range 0–100). Statistical analysis of the primary outcome included all participants for whom data were available, using mixed-effects linear regression models with baseline scores as a covariate. Safety data were presented as descriptives. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02118779. Findings: Between April 2, 2014, and May 29, 2015, we randomly assigned 255 patients to treatment: 128 to cognitive behavioural therapy plus standard care and 127 to standard care alone. 33 (26%) of 128 assigned to cognitive behavioural therapy also received the graded exercise module. Follow-up continued until Oct 17, 2016. The DM1-Activ-c score increased from a mean (SD) of 61·22 (17·35) points at baseline to 63·92 (17·41) at month 10 in the cognitive behavioural therapy group (adjusted mean difference 1·53, 95% CI −0·14 to 3·20), and decreased from 63·00 (17·35) to 60·79 (18·49) in the standard care group (−2·02, −4·02 to −0·01), with a mean difference between groups of 3·27 points (95% CI 0·93 to 5·62, p=0·007). 244 adverse events occurred in 65 (51%) patients in the cognitive behavioural therapy group and 155 in 63 (50%) patients in the standard care alone group, the most common of which were falls (155 events in 40 [31%] patients in the cognitive behavioural therapy group and 71 in 33 [26%] patients in the standard care alone group). 24 serious adverse events were recorded in 19 (15%) patients in the cognitive behavioural therapy group and 23 in 15 (12%) patients in the standard care alone group, the most common of which were gastrointestinal and cardiac. Interpretation: Cognitive behavioural therapy increased the capacity for activity and social participation in patients with myotonic dystrophy type 1 at 10 months. With no curative treatment and few symptomatic treatments, cognitive behavioural therapy could be considered for use in severely fatigued patients with myotonic dystrophy type 1. Funding: The European Union Seventh Framework Programme

Etude en immunohistochimie et RT-PCR en temps réel du rôle pronostique de CXCR4/CXCL12 dans le cancer du sein

Le cancer du sein résulte d'altérations moléculaires successives qui transforment les cellules normales en cellules tumorales avec un potentiel invasif local et métastatique. Les cellules tumorales produisent des métastases préférentiellement au niveau d'organes cibles, phénomène auquel participent les chémokines et leurs récepteurs. Des chémokines comme le CXCL12 et son récepteur, le CXCR4 ont été récemment impli qués dans le processus métastatique dans des études in vitro et dans des modèles animaux et constituent ainsi une cible thérapeutique intéressante. Nous avons analysé le niveau d'expression des transcrits de CX('R-1 et CX('L1? sur 113 carcinomes mam maires par RT PCR quantitative ainsi que l'expression de la protéine CXCR4 par immunohistochimie. Dans un premier temps, nous avons tenté de corréler les résultats de l'immunohistochimie à ceux de la biologie moléculaire puis avons confronté les résultats obtenus aux données cliniques et aux facteurs pronostiques déjà identifiés. Nous avons trouvé que la survenue de métastases est corrélée de façon significative au niveau d'expression du transcrit court du CXCR4(p=0.05). Le niveau d'expression du transcrit long du CXCR4 n'est pas corrélé à la survenue de métastases mais pourrait avoir un impact sur la survie sans récidive (p=0.06). Il n'a pas été retrouvé de corrélation significative entre la survenue de métastases et l'expression des transcrits alternatifs du CXCL12, néanmoins les niveaux d'expression sont plus bas dans les tumeurs métastatiques. Le CXCR4 détecté en immunohistochimie n'est pas relié à l'expression des transcrits long et court du CXCR4 et n'apparaît pas comme un facteur de risque de métastase. Malgré le faible nombre d'événements métastatiques, ce travail confirme la pertinence de caractériser le couple CXCR4/CXCL12 dans le processus métastatique, en particulier le rôle des transcrits alternatifs, et l'intérêt de cette voie en tant que cible thérapeutique potentielle.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

IDENTIFICATION DU GENE CCM1 IMPLIQUE DANS LES CAVERNOMATOSES CEREBRALES FAMILIALES

LES CAVERNOMES CEREBRAUX SONT DES MALFORMATIONS VASCULAIRES DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL. LEUR PREVALENCE EST ESTIMEE A 0.1% ; ENVIRON 20% DES CAS CORRESPONDENT A UNE MALADIE HEREDITAIRE A TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMINANTE. EN 1995, UNE EQUIPE AMERICAINE AVAIT LOCALISE UN PREMIER GENE (CCM1) EN 7Q21. LA STRATEGIE QUE NOUS AVONS CHOISIE POUR AVANCER DANS LA COMPREHENSION DES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE CETTE AFFECTION A ETE D'IDENTIFIER CE PREMIER GENE PAR CLONAGE POSITIONNEL. UNE ANALYSE DE LIAISON GENETIQUE CONDUITE SUR 36 FAMILLES NOUS A PERMIS DE CONFIRMER L'HETEROGENEITE GENETIQUE DE CETTE AFFECTION ET D'ESTIMER LA PROPORTION DE FAMILLES FRANCAISES LIEES A CE LOCUS A ENVIRON 65%. LA CARTOGRAPHIE GENETIQUE HAUTE-RESOLUTION NOUS A PERMIS UNE REDUCTION MODESTE DE L'INTERVALLE. UNE APPROCHE BIO-INFORMATIQUE S'APPUYANT SUR LES DONNEES D'UN CONTIG DE CHROMOSOMES ARTIFICIELS DE LEVURES NOUS A PERMIS DE RECONSTITUER 80% DE LA SEQUENCE DE L'INTERVALLE. EN UTILISANT DES METHODES BIOINFORMATIQUES ET MOLECULAIRES, NOUS AVONS ETABLI UNE CARTE TRANSCRIPTIONNELLE DE LA REGION CCM1 ET IDENTIFIE UN TOTAL DE 53 TRANSCRITS POTENTIELS INCLUANT 8 GENES CONNUS CHEZ L'HOMME OU DANS UNE AUTRE ESPECE. LE CRIBLAGE DE 5 DE CES GENES NOUS A PERMIS D'IDENTIFIER CCM1 COMME ETANT LE GENE CODANT POUR LA PROTEINE KRIT1. TOUTES LES MUTATIONS IDENTIFIEES RESULTAIENT EN UNE PROTEINE PUTATIVE TRONQUEE DE SA PARTIE C-TERMINALE, REGION D'INTERACTION AVEC LA PROTEINE RAP1A. LA NATURE DES MUTATIONS OBSERVEES DANS LES FAMILLES POUVAIT EVOQUER SOIT UN MECANISME DE PERTE DE FONCTION, SOIT UN EFFET DOMINANT-NEGATIF. IL EST MAINTENANT NECESSAIRE DE PRECISER LE PROFIL D'EXPRESSION TISSULAIRE DE CETTE PROTEINE KRIT1 DANS LES TISSUS NORMAUX ET PATHOLOGIQUES, SA LOCALISATION SUB-CELLULAIRE ET DE METTRE AU POINT UN MODELE IN VITRO AINSI QU'UN MODELE ANIMAL POUR COMPRENDRE LES EFFETS DES MUTATIONS DECRITES ET MIEUX APPREHENDER LES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE CETTE AFFECTION.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Suivi de l’anticoagulothérapie par la warfarine par le pharmacien : comparaison de la qualité et de la sécurité d’un modèle en établissement de santé avec un modèle en pharmacie communautaire

Objectif : Cette étude rétrospective de dossiers vise à comparer le suivi de la warfarine effectué par le pharmacien communautaire avec celui assuré par le pharmacien d’une clinique d’anticoagulation spécialisée. Méthodologie : Le suivi d’un même groupe de sujets stables a été comparé avant et après le transfert d’une clinique d’anticoagulation spécialisée vers le pharmacien communautaire de 2015 à 2018, pour une même période de l’année. Le temps dans l’intervalle thérapeutique, la variabilité du ratio normalisé international et la prévalence d’un ratio international normalisé extrême ont été utilisés comme indicateurs de la qualité du suivi. L’incidence des complications liées à l’anticoagulation a aussi été mesurée. Résultats : Un total de 350 patients sous warfarine a été inclus dans les analyses, la majorité étaient anticoagulés pour de la fibrillation auriculaire. Les durées moyennes de suivi étaient respectivement de 263 jours pour le pharmacien communautaire et de 252 jours pour la clinique d’anticoagulation spécialisée. Le temps dans l’intervalle thérapeutique était de 81,2 % pour le suivi réalisé par le pharmacien communautaire et de 80,2 % à la clinique d’anticoagulation spécialisée (p = 0,38). La variabilité médiane du ratio international normalisé était de 0,13 dans le modèle pharmacien communautaire et de 0,12 dans le modèle clinique d’anticoagulation spécialisée (p = 0,14). Aucune différence quant à l’incidence des événements thromboemboliques n’a été observée. Conclusion : Chez les sujets stables, le suivi de la warfarine par le pharmacien communautaire était de qualité comparable à celui d’une clinique d’anticoagulation spécialisée. Abstract Objectif: The purpose of this retrospective chart review is to compare warfarin monitoring by community pharmacists and that by pharmacists at a specialized anticoagulation clinic. Methodology: The monitoring of a given group of stable patients was compared before and after their transfer from a specialized anticoagulation clinic to community pharmacists from 2015 to 2018 for the same period of the year. Time within the therapeutic range, international normalized ratio variability and the prevalence of an extreme INR value were used as indicators of monitoring quality. The incidence of anticoagulation-related complications was also determined. Results: A total of 350 patients on warfarin were included in the analyses, most of whom were being anticoagulated for atrial fibrillation. The mean duration of monitoring was 263 days for community pharmacists and 252 days for the specialized anticoagulation clinic. Time within the therapeutic range was 81.2% for monitoring by community pharmacists and 80.2% for monitoring by the specialized anticoagulation clinic (p = 0.38). Median INR variability was 0.13 in community pharmacists model and 0.12 in the specialized anticoagulation clinic model (p = 0.14). No difference in the incidence of thromboembolic events was observed. Conclusion: In these stable patients, the quality of warfarin monitoring by community pharmacists was of comparable quality to that by a specialized anticoagulation clinic

Supervision of Apprentices in Semiskilled Trades: Program Stipulations and Workplace Realities

An ergonomics intervention research study was carried out with an aim to prevent workplace injury for students enrolled in the Training for a Semiskilled Trade (TST) vocational program, which was recently instituted in Quebec, Canada. The article lays out certain discrepancies between the institution-prescribed parameters for TST intern supervision and workplace realities, in order to best determine the foundations upon which workplace injury prevention programs might be based. With this goal in mind, the article outlines some aspects of the social setting encountered upon entering the workforce, specifically communications with colleagues and access to guidance and support in the workplace. Methods were based on analysis of ministerial and institutional training documentation and a two-wave data collection protocol comprising individual interviews with interns and observation of work situations to document the orientation and training process. Results showed that workplace supervisory conditions are rather different from what is described in the training program documentation. Several students, contrary to program specifications, find themselves in incidental work situations involving supervising colleagues who have unofficially elected or accidentally taken on such roles. Access to supervision and guidance is not always promptly provided, meaning young workers are left without structured help and support. Furthermore, apprentices find themselves in an incredibly diverse range of contexts and settings. Hence, it should be deemed essential to develop flexible teaching and learning tools which can apply or be adapted to a variety of contexts. The training program’s traditional supervisor-apprentice partnership model would be best revised to maximize the use of all valuable on-site resources and ensure students develop skills to stay healthy at work.La recherche effectuée vise à décrire l’environnement social entourant la période d’entrée en emploi d’élèves inscrits à la nouvelle Formation menant à un métier semi-spécialisé (FMS), en oeuvre au Québec depuis 2007. Les jeunes visés par la FMS ont tous entre 15 et 17 ans. Ils sont considérés plus à risque de développer une lésion professionnelle que les travailleurs plus âgés. Dans une perspective de prévention, les auteurs proposent de mettre à plat l’écart entre le cadre prescrit de supervision en entreprise des élèves inscrits à la FMS et la dynamique sociale réelle lors de leur accueil et intégration en milieu de travail, suivant un cadre d’analyse ergonomique de l’activité. Les résultats présentés sont issus d’une recherche intervention visant à intégrer la prévention des lésions professionnelles au programme de formation. Les résultats montrent que les conditions d’accueil et de parrainage sont bien différentes de ce qui est prescrit dans le programme de formation. Les stagiaires sont tous dans des situations très différentes, selon le contexte de leur entreprise de stage et le métier choisi. Bien souvent l’élève est entouré de plusieurs pairs significatifs et pas seulement du superviseur désigné. Cela dit, l’accessibilité aux ressources n’est pas toujours immédiate et les jeunes peuvent rencontrer certaines difficultés à obtenir de l’aide. Au regard de ces résultats, le modèle du binôme superviseur – apprenti proposé dans ce programme devrait être revu pour maximiser l’utilisation des ressources et favoriser l’apprentissage lié à la préservation de la santé. Les entreprises doivent se questionner sur les conditions d’accueil et d’intégration sécuritaire et compétente qu’elles offrent aux élèves qu’elles acceptent de former.La investigación efectuada apunta a describir el contexto social que envuelve el periodo de entrada en el trabajo de los alumnos inscritos a la nueva “Formación de oficio semi-especializado” (FOS), implantada en Quebec en 2007. Los jóvenes a quienes se dirige la FOS tienen 15 a 17 años y son considerados mas a riesgo de desarrollar una lesión profesional que los trabajadores de mayor edad. Desde una perspectiva de prevención, los autores proponen disminuir la distancia entre el cuadro prescrito de supervisión en empresa de los alumnos inscritos a la FOS y la dinámica social real al momento de la acogida y de la integración en el medio de trabajo, según un cuadro de análisis ergonómico de la actividad. Los resultados presentados provienen de una investigación-intervención cuyo objetivo era de integrar la prevención de lesiones profesionales al programa de formación. Los resultados muestran que las condiciones de acogida y de padrinazgo son bastante diferentes de lo que es prescrito en el programa de formación. Los aprendices son expuestos a situaciones muy diferentes, según el contexto de su empresa que los recibe para la práctica y el oficio escogido. Muy seguido, el aprendiz esta rodeado de varios compañeros significativos y no solamente del supervisor designado. Pero la accesibilidad a los recursos no siempre es inmediata y los jóvenes pueden encontrar ciertas dificultades para obtener ayuda. A la vista de estos resultados, el modelo del binomio supervisor – aprendiz propuesto en ese programa debería ser revisado para maximizar la utilización de recursos y favorecer el aprendizaje ligado a la preservación de la salud. Las empresas deben cuestionarse sobre las condiciones de acogida y de integración segura y competente que ellas ofrecen a los alumnos aceptados en formación