Strengthening regulatory science in academia:STARS, an EU initiative to bridge the translational gap

Truly disruptive medicine innovation and new treatment paradigms tend to start in non-commercial research institutions. However, the lack of mutual understanding between medicine developers and regulators when it comes to medicine development significantly delays or even prevents the access of patients to these innovations. Here, we outline what regulatory-related barriers hamper the translational development of novel products or new treatment paradigms initiated in academia, and propose key steps towards improved regulatory dialogue among academia, funding bodies and regulatory authorities. Moreover, we briefly describe how the STARS (Strengthening Training of Academia in Regulatory Science) project aims to reach out to medicine innovators in academia to bridge the regulatory knowledge gap and enhance this dialogue to facilitate the implementation of academic research findings in clinical practice

Biotransformationskapazität rekonstruierter Haut im Vergleich zu Humanhaut ex vivo am Beispiel von Prednicarbat und Testosteron

Reconstructed human epidermis and full thickness skin initially created to substitute seriously wounded skin are of high interest in in vitro tests as alternative to animal experiments and to compensate the limited availability of human skin for this purpose. Reconstructed human epidermis is OECD adopted for testing of e.g. corrosivity and irritancy and appears suitable for the estimation of percutaneous absorption of compounds, too. However, for regulatory acceptance and broader use in particular in preclinical drug development an ideal construct should mimick morphology and present a barrier but also biotransformation capacity close to human skin. Biotransformation of substances with dermal absorption can influence penenetration and permeation and thus the effects of the applied compound. Cutaneous biotransformation may not only lead to formation of the active form of pro-drugs influencing drug absorption and efficacy, but also CYP related formation of mutagenic and sensitising products. Therefore biotransformation in the skin is of relevance and we need to understand biotransformation activities in human skin as well as RHE/RHS. For a first approach into biotransformation capacity of RHE/RHS the current thesis focuses on the prednisolone diester prednicarbate used for inflammatory skin diseases to unravel the potential of reconstructed tissues for the investigation of ester-prodrugs. Furthermore, the OECD adopted test compound testosterone was choosen because of the most complex biotransformation involving several enzymes. Esteratic cleavage and androgen (de-)activation in RHS composed of differentiated NHK and NHDF embedded into a collagen matrix are compared to human skin ex-vivo and RHE formed by differentiated NHK without dermal equivalent. Well-known differences in the esteratic, oxidative/reductive and phase II enzyme activity biotransformation capacity of dermal cells ask for the comparison of the constructs. For separation and quantification of testosterone and its metabolites an hplc assay with radiodetection and corticosterone as internal standard was established and in-house validated. Determination of retention times, retention factors, separation factors, resolution as well as linearity and inter-/intraday-variability revealed that the results obtained with this method were reliable and valid. The lower limit of quantification (LOQ) was 0.0075 MBq/ml (0.7 ng). The quality of the reconstructed tissues in accordance with OECD TG 431 requirements and resiliency to test compounds and solvents was determined. No morphological abnormalities and sufficient cell viability of the RHE EpiDerm and RHS EpiDerm-FT and Phenion FT were detected. In contrast, the AST2000 failed to meet the requirements and was excluded from the biotransformation experiments. Because of the still incomplete stratum corneum formation by RHE/RHS a significant difference in extent of permeation and biotransformation compared to human skin ex vivo is - at least in part - due to enhanced uptake seen on a regular base with compounds widely varying in molecular weight and lipophilicity. However, no qualitative differences in the metabolic profile of PC were seen in the RHE EpiDerm and both RHS (EpiDerm-FT and Phenion FT) compared to human skin demonstrating that PC esteratic cleavage predominantly occurs in the epidermal layers. In fact, experiments performed within this thesis verified that PC cleavage in NHK exceeded hydrolysis in NHDF by far. To complete the knowledge on PC biotransformation by dermal cells, the focus was on HaCaT cell line because of the elimination of donor-related variability. It could be demonstrated that the proportion of ester hydrolysis is very similar to NHK, although PD formation in HaCaT was even faster. Qualitatively, the biotransformation profile of testosterone in RHE and RHS, especially Phenion FT, was very similar to human skin, too. Differences in the quantitative formation of testosterone metabolites (HOT, E2) in human skin and the reconstructed tissues as well as undifferentiated cell cultures are due to differences in culture conditions and differentiation status of epidermal cells with well-known influences on enzyme expression and activity. Considerably lower formation in RHE confirmed the general higher androgen formation in the dermis. This is confirmed by the more pronounced expression of relevant enzymes and especially testosterone formation in NHDF compared to oxidative/reductive biotransformation in NHK. In addition, it could demonstrated that the experimental setup influences the extent of biotransformation. It was shown that PC transformation following drug exposure in membrane inserts was three times higher compared to results obtained using Franz cell technique. This is explainable by the anticipated higher stress level in human skin fixed in Franz cell resulting in a lower enzymatic activity. Thus, all experiments were conducted using the membrane insert approach. Furthermore, influence of skin cryoconservation on biotransformation was analysed. Noteworthy, profile and quantity of native PC and its metabolites were almost identical in freshly excised and cryoconserved human skin. In contrast, cryoconservation leads to almost complete degradation of steroidogenic enzymes. Thus, skin viability is relevant for the majority of dermal enzymes and freezing of skin not an option when biotransformation is investigated. Interestingly, there is no difference in esteratic cleavage of PC in female and male skin enhancing esterdrug/prodrug development and toxicity analysis since activation in human skin is irrelevant of sex. With targeted enzyme inhibition it was shown that PC is mainly hydrolysed by carboxylesterases and unspecific serin esterases in human skin. Taken together, in this thesis it has been demonstrated that reconstructed human epidermis and especially reconstructed full thickness human skin exerts a biotransformation capacity and enzyme expression profile close to human skin although RHE and RHS once more proved overpredictive with respect to skin penetration. Given this result verified in studies on a large scale of further subjects of phase I and phase II metabolism, reconstructed human skin may find its use as validated and accepted standard in in vitro tests for pharmacological and toxicological testing in particular for preclinical drug development, thereby reducing animal experiments and eliminating species- related differences.Ziel dieser Dissertation war es, rekonstruierte humane Epidermis- sowie humane Vollhautmodelle hinsichtlich ihrer Biotransformationsleistung untereinander sowie insbesondere gegenüber menschlicher Haut ex vivo vergleichend zu charakterisieren. Rekonstruierte Hautmodelle - initial zur Versorgung schwerer Hautwunden entwickelt - haben in den vergangenen Jahren als Ersatzmethoden zum Tierversuch, bzw. zur Kompensation schwer verfügbarer Humanhaut ex vivo, bei der pharmakologischen bzw. toxikologischen Prüfung von Substanzen mit dermaler Absorption (Kosmetika, Pestizide, Arzneimittel zur (trans-)dermalen Applikation), an Bedeutung gewonnen, insbesondere auch in der präklinischen Entwicklung. Zur Bestimmung der perkutanen Absorption sowie zur Prüfung der Hautirritation/-korrosion sind diese Hautmodelle zum Teil bereits validiert und von der OECD als Testmatrices akzeptiert. Der kutane Metabolismus hat jedoch einen entscheidenden Einfluss auf das Absorptionsverhalten, auf die Aktivierung/Deaktivierung in der Haut und somit auf die Wirkung und Toxizität einer Substanz. Daher ist neben einer vergleichbaren morphologischen Struktur sowie Barriereeigenschaft rekonstruierter Hautmodelle ebenso eine vergleichbare Biotransformationsleistung von entscheidender Bedeutung, um ein in-vitro-Testsystem zu etablieren, dass die menschliche Haut bezüglich Barriereeigenschaft und metabolischer Fähigkeiten hinreichend widerspiegelt und somit einen sicheren, reproduzierbaren und wissenschaftlich basierten Einsatz als Ersatzmethode für Toxizitätsprüfungen ermöglicht. Die Biotransformation in den rekonstuierten Häuten im Vergleich zu Humanhaut ex vivo wurde anhand des Glucocorticoids Prednicarbat, ein Doppelester des antiinflammatorisch wirkenden Prednisolons, sowie des Androgens Testosteron untersucht, der einem komplexen Metabolisierungsprozess, an dem zahlreiche Enzyme beteiligt sind, unterliegt. Diese Substanzen werden dermal bzw. transdermal appliziert. Testosteron findet darüber hinaus als anerkannter OECD-Standard häufige Anwendung in Penetrationsstudien. Zunächst wurde eine HPLC-Methode mit Corticosteron als interner Standard zur Trennung sowie zur quantitativen Bestimmung von Testosteron und der entsprechenden Metabolite nach Extraktion aus den verschiedenen biologischen Matrices entwickelt und durch Ermittlung insbesondere der Retentionszeiten, der Auflösung, des Kapazitätsverhältnisses und des Trennfaktors als Maß für die Trennleistung sowie der Linearität und Inter-/Intraday-Variabilitäten hausintern validiert. Der Einsatz eines Radiodetektors ermöglichte eine Nachweisgrenze von 0.0075 MBq/ml (0,7 ng). Für die Testsubstanz Prednicarbat konnte eine bereits etablierte HPLC-UV/Vis-Methode verwendet werden. Die rekonstruierten Gewebe wurden histologisch hinsichtlich der Qualität nach Anlieferung sowie der Einfluss der experimentellen Bedingungen (wie Lösungsmittel, Konzentrationen, Inkubationsdauer) auf Qualität und Zellintegrität untersucht. Für das Epidermismodell sowie die rekonstriuerten Vollhautmodelle EpiDerm-FT und Phenion FT wurden keine Auffälligkeiten, die zu einem Ausschluss aus den Versuchen geführt hätten, festgestellt. Dagegen erfüllt ein Konstrukt (AST2000) aufgrund fehlender Barriereeigenschaften die Anforderungen an rekonstruierte Haut nicht. Es wurde daher von weiteren Versuchen ausgeschlossen. Ein Vergleich unterschiedlicher Versuchsbedingungen ergab, dass der Einsatz in der Franz-Diffusions-Zelle, eine etablierte in vitro Methode zur Bestimmung der kutanen Absorption, einen erhöhten mechanischen Stress der Haut verursacht und somit aufgrund einer möglichen Enzymschädigung eine geringere Biotransformation mit sich zieht. Für den weiteren experimentellen Vergleich der Biotransformation wurde daher ein schonender Einsatz des humanen und rekonstruierten Hautmaterials im Gewebe-Einsatz durchgeführt. Hinsichtlich der Esterhydrolyse ergab sich qualitatitv ein sehr ähnliches Profil der untersuchten rekonstruierten humanen Epidermis- und Vollhautmodelle gegenüber Humanhaut. Auffällig waren im Vergleich zur Humanhaut jedoch eine quantitativ erhöhte Esterhydrolyse sowie eine deutlich erhöhte Permeation beider Testsubstanzen, bzw. insbesondere der entsprechenden Metabolite, in das Rezeptormedium. Diese ist auf die bekannte geringer ausgeprägte Barrierefunktion rekonstruierter Haut zurückzuführen. Vergleicht man die Vollhautmodelle untereinander, sind sowohl das Ausmaß der hydrolytischen Prednicarbat-Biotransformation als auch der Permeation sehr ähnlich. Die unwesentlich geringere Biotransformation in der rekonstruierten Epidermis gegenüber den Vollhautmodellen demonstriert die wesentliche Beteiligung der Keratinozyten an der Esterhydrolyse. Die rekonstruierten Hautmodelle weisen auch für Testosteron ein gegenüber Humanhaut sowie untereinander ein vergleichbares Metabolitenprofil auf, wobei jedoch quantitative Unterschiede (hauptsächlich in der Bildung der Metabolite Estradiol und Dihydrotestosteron), die sich im Wesentlichen auf bekannte Einflussfaktoren wie Kulturbedingungen des biologischen Materials und Differenzierungsgrade zurückführen lassen, beobachtet wurden. Aufgrund der bekannten Unterschiede in der Enzymausstattung und -aktivität kutaner Zellen wurde die Biotransformation der Testsubstanzen zusätzlich in Monolayer- Kulturen dermaler Zellen (NHK/NHDF) untersucht. Es konnte bestätigt werden, dass die Esterase-Aktivität epidermaler Keratinozyten wesentlich ausgeprägter ist als die der humanen dermalen Fibroblasten. Darüber hinaus wurde, um die Kenntnisse der dermalen Prednicarbatumwandlung abzurunden, erstmals die Biotransformation in der immortalisierten Keratinozyten-Zelllinie (HaCaT) untersucht. Es zeigte sich, dass die Esterase-Aktivität dieser Zelllinie mit der normaler humaner Keratinozyten nahezu vergleichbar ist, jedoch ein 50%-iger Umsatz bereits in kürzerer Zeit erfolgte. Bezüglich der Biotransformation von Testosteron zeigte sich erwartungsgemäß ein umgekehrtes Bild; hier konnte eine deutlich erhöhte Biotransformation nach Inkubation der dermalen Zellen (NHDF) bestätigt werden. Auch für Testosteron konnten durch die Ergebnisse der Monolayerkulturen und der rekonstruierten Epidermis im Vergleich zur rekonstruierten Vollhaut die Unterschiede der Biotransformation von Testosteron in Epidermis und Dermis mit stärkerer Beteiligung des dermalen Hautkompartiments bestätigt werden. Es konnte ebenfalls bestätigt werden, dass der Differenzierungsgrad einen erheblichen Einfluss auf die CYP-Aktivität ausübt, da CYP-abhängige Biotransformationen in der Haut bzw. den Hautmodellen im Vergleich zur undifferenzierten Zellkultur deutlich erhöht waren. Dies stimmt mit Genexpressionuntersuchungen in Monolayerkulturen und Haut bzw. rekonstruierten Hautmodellen mit dem Ergebnis einer zunehmenden Genexpression bei höherem Differenzierungsgrad überein. Auch der Einfluss der Kryokonservierung hinsichtlich der Biotransformationseigenschaften des Hautmaterials (Humanhaut ex vivo) wurde untersucht. Hinsichtlich der Esterase- Aktivität konnte eine Stabilisierung durch den Einfrierprozess über einen Zeitraum von bis zu drei Monaten gezeigt werden, wohingegen eine nahezu vollständige Degradierung der androgen-transformierenden Enzyme festgestellt wurde. Somit ist die Viabilität der Haut eine wichtige Voraussetzung für die Mehrheit dermaler Enzyme des Fremdstoffwechsels. Bezüglich der Esterhydrolyse konnten keine geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich der dermalen Biotransformationsleistung festgestellt werden. Dies macht die Untersuchung von (Ester-) Prodrugs einfacher, da ein geschlechtsspezifischer Unterschied hinsichtlich der Biotransformationsergebnisse ausgeschlossen werden kann. Des Weiteren konnte mit Hilfe von Enzyminhibitionsversuchen gezeigt werden, dass an der Esterhydrolyse des Doppelesters neben Carboxylesterasen hauptsächlich unspezifische Serinesterasen beteilgt sind. Zusammenfassend konnte hiermit durch den direkten Vergleich der Biotransformationsleistung rekonstruierter Epidermis- bzw. Vollhautmodelle mit humaner Haut ex vivo gezeigt werden, dass die untersuchten Hautmodelle für beide Testsubstanzen ein mit der humanen Haut vergleichbares Biotransformations- und enzymexpressionsprofil aufweisen und somit - nach hinreichender Validierung - als in vitro-Testmatrix zur Arzneistoffentwicklung, insbesondere in der präklinischen Phase, und Toxizitätsprüfung geeignet scheinen. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass aufgrund der verminderten Barrierefunktion dieser Testmatrices eine erhöhte und beschleunigte Penetration applizierter Substanzen in die Haut erfolgt und somit das Ausmaß der Biotransformation im Vergleich zu exzidierter Humanhaut erhöht ist

Beitrag des BfArM zur Potenzialentfaltung der Digitalisierung im Gesundheitswesen – digital readiness@BfArM

Die Digitalisierung stellt auch im Gesundheitsbereich einen eindeutigen Megatrend dar, der neben der Wegbereitung durch geänderte rechtliche Rahmenbedingungen auch durch die Coronapandemie eine enorme Beschleunigung erfahren hat. Mit Blick in die Zukunft wird dieser Trend durch immer kürzere Entwicklungszyklen und technologischen Fortschritt zu einer zunehmenden Verschmelzung einzelner digitaler und nicht digitaler Produkte, darunter Arzneimittel und digitale Medizinprodukte, zu einem digitalen Ökosystem beitragen. Die Digitalisierung wird nicht nur die Patientensouveränität stärken, sondern unter anderem auch eine patientenzentrierte, stärker auf den individuellen Patienten ausgerichtete Medizin ermöglichen; digitale (patientenberichtete) Endpunkte und „dezentrale“ Studienkonzepte werden die Möglichkeiten klinischer Studien erweitern. Künstliche Intelligenz wird Diagnosestellungen verbessern und beschleunigen und zum besseren Verständnis von Krankheitsbildern beitragen. Um auch zukünftig Innovationen zu ermöglichen, aufkommende Trends im Fokus zu haben und vor allem die Patientensicherheit weiter zu verbessern, trägt das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) an vielen Stellen dazu bei, die mit der Digitalisierung verbundenen Chancen in Möglichkeiten zu verwandeln – ohne dabei die Risiken aus dem Blick zu verlieren: Dazu gehören der Ausbau des Forschungsdatenzentrums, Aufgaben zu Interoperabilität und Klassifikationen sowie Ansätze zur datengestützten Signalerkennung aus Risikoinformationen. Wie darüber hinaus Forschungsprojekte unter Nutzung von künstlicher Intelligenz, (inter)nationale Kooperationen, die Einbeziehung von Real World Data in Nutzen-Risiko-Bewertungen, die Bewertung digitaler Gesundheits- und Pflegeanwendungen neben weiteren Aktivitäten zur „digital readiness“ in Deutschland und Europa beitragen, dazu im Folgenden ein Überblick.Digitalization is a clear megatrend of our time, also in the health sector, which is currently experiencing enormous acceleration due to the COVID-19 pandemic in addition to paving the way due to changes in the legal framework. Looking to the future, this trend will contribute to further digitalization and the merging of individual digital products, including medicinal products and medical devices, into a digital ecosystem. This will be supported by ever-shorter development cycles and technological progress. Digitization will not only strengthen patient sovereignty, but also enable more patient-centered medicine; artificial intelligence will improve and accelerate diagnoses and will contribute to a better understanding of disease patterns and underlying mechanisms or causes. In order to continue to enable innovations in the future, to focus on emerging trends, and, above all, to further improve patient safety, the BfArM is contributing in many places to transforming the opportunities associated with digitalization into possibilities – without losing sight of the risks. The following is an overview of how, for example, the expansion of the Research Data Center, activities addressing interoperability, research projects using artificial intelligence, (inter-)national cooperation, the utilization and inclusion of “Real World Data” in our benefit/risk assessments, and the evaluation of digital health and digital care applications among other activities of the BfArM contribute to “digital readiness” in Germany and Europe

Digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA): Bewertung der Erstattungsfähigkeit mittels DiGA-Fast-Track-Verfahrens im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Mit dem Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG) hat der Gesetzgeber digitalen Gesundheitsanwendungen, kurz DiGA, einen Einzug in die Regelversorgung nach dem Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) ermöglicht. Voraussetzung für die „App auf Rezept“ ist die Listung im DiGA-Verzeichnis nach positiv durchlaufenem Bewertungsverfahren beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Dafür ist von den Herstellern neben umfangreichen Qualitäts- und Sicherheitsparametern auch ein positiver Versorgungseffekt nachzuweisen. Mit dem DiGA-Verzeichnis bietet das BfArM seit Oktober 2020 adressatengerechte umfassende Transparenz zu den DiGA und deren Eigenschaften. Der Artikel erläutert den Weg zur „App auf Rezept“ von den Unterstützungs- und Beratungsangeboten durch das BfArM über den Ablauf des Bewertungsverfahrens (DiGA-Fast-Track) und die Bewertungskriterien bis hin zu den Inhalten des Verzeichnisses. Es zeigt sich, dass das Interesse an dem Fast-Track-Verfahren groß ist. Der Nachweis der positiven Versorgungseffekte, also eines tatsächlichen Mehrwerts für die Patienten, ist ausbalanciert und mit überwiegend randomisierten kontrollierten Studiennachweisen auf einem angemessenen Niveau. Dass das Verfahren auch mit Herausforderungen für die Antragsteller verbunden sein kann, z. B. Mängel adäquat in dem gesetzlich vorgegebenen Bewertungszeitraum zu adressieren, zeigen die Zahlen zurückgenommener Anträge im Verhältnis zu den gelisteten DiGA an. Das BfArM steht zu diesem neuen Verfahren in engem Austausch mit allen Beteiligten. Welche Überlegungen und Potenziale sich daraus für die Weiterentwicklung aus Sicht des BfArM ergeben, zeigt der Ausblick.With the Digital Health Care Act (DVG), the legislator has made it possible for digital health applications (DiGA) to be included in standard care and reimbursement in accordance with the Fifth Book of the German Social Code (SGB V). The prerequisite for the “app on prescription” is a listing in the DiGA directory after a positive evaluation procedure at the Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM). In addition to comprehensive quality and safety parameters, the manufacturers must also prove a positive healthcare effect. With the DiGA directory, the BfArM has been offering addressee-oriented comprehensive transparency on DiGA and their properties since October 2020. The article explains the path to the app on prescription from the support and advisory services offered by the BfArM to the evaluation procedure (DiGA Fast Track) and the evaluation criteria to the contents of the directory. It can be seen that there is great interest in the Fast Track procedure. The evidence of positive healthcare effects, i.e. an actual added value for patients, is balanced and at an appropriate level with predominantly randomised controlled trial evidence. The fact that the procedure can also be associated with challenges for the applicants, e.g. to adequately address deficiencies in the legally prescribed assessment period, is indicated by the numbers of withdrawn applications in relation to the listed DiGA. The BfArM is in close exchange with all parties involved regarding this new procedure. The conclusion of this article shows which considerations and potentials result from this for further development from the point of view of the BfArM

Innovationsunterstützung im BfArM – Erfahrungen aus den Beratungen zu digitalen Gesundheitsanwendungen (DiGA)

Seit Mai 2020 können Hersteller einen Antrag zur Aufnahme einer digitalen Gesundheitsanwendung (DiGA) in das Verzeichnis nach § 139e Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) beim für das Bewertungsverfahren zuständigen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) stellen. Diesem neuen Antragsverfahren liegen spezifische Anforderungen und Bewertungsparameter zugrunde, zu denen sich herstellerseitig eine Vielzahl an Verfahrens- und wissenschaftlichen Fragestellungen an das BfArM ergibt. Um diesem Bedarf Rechnung zu tragen, hat das BfArM seine etablierten Informations- und Beratungsangebote gezielt für diese neuen Fragestellungen erweitert. Welche dies bezogen auf DiGA im Einzelnen sind, wo entsprechende Informationen und Unterlagen zu finden sind und was diese jeweils auszeichnet, wird in diesem Beitrag dargelegt. Des Weiteren wird mit Blick auf die zwischen Mai 2020 und April 2021 durchgeführten Beratungsgespräche analysiert, welchen Einfluss diese auf das Ergebnis im jeweiligen Antragsverfahren zur Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis haben. Dabei bestätigt sich, dass die frühzeitige Erörterung bewertungsrelevanter Parameter und die Berücksichtigung der Beratungsempfehlungen mit einem positiven Bewertungsergebnis korrelieren: Zu den im Verzeichnis gelisteten DiGA hatten 80 % der Hersteller zuvor eine Beratung durch das BfArM in Anspruch genommen. Die Quote zurückgezogener bzw. abgelehnter Anträge war dagegen deutlich höher, wenn Hersteller zuvor keine Beratung in Anspruch genommen hatten, gegenüber Herstellern, die im Vorfeld zentrale Aspekte mit dem BfArM diskutiert hatten (63 % vs. 35 %). Insgesamt profitieren alle Seiten von dem frühzeitigen, intensiven Austausch – letztendlich insbesondere die Patientinnen und Patienten durch einen unverzögerten Einzug von DiGA in die Regelversorgung aufgrund höherer Antragsqualität.Since May 2020, manufacturers have been able to submit an application to the Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) for the inclusion of a digital health application (DiGA) in the directory pursuant to section 139e of the German Social Code Book V. This new application procedure is based on specific requirements and assessment parameters for which a large number of procedural and scientific questions arise on the side of the manufacturers. In order to meet this need, the BfArM has specifically expanded its established information and advisory services for these new questions. This article describes in detail what these are in relation to DiGA, where the corresponding information and documents can be found and what distinguishes them in each case. Furthermore, with a view to the counselling interviews conducted between May 2020 and April 2021, their influence on the outcome of the respective application procedure for inclusion in the DiGA directory is analysed. This confirms that the early discussion of parameters relevant to the evaluation and the consideration of the advisory recommendations correlate with a positive evaluation result. For the DiGA listed in the directory, 80% of the manufacturers had previously received advice from the BfArM. The rate of withdrawn or rejected applications, on the other hand, was significantly higher if manufacturers had not previously sought advice from the BfArM in advance compared to manufacturers who discussed key aspects (63% vs. 35%). Overall, all sides benefit from the early, intensive exchange – in the end especially the patients through introduction of DiGA into standard healthcare due to higher application quality without delay

Translating Academic Drug Discovery Into Clinical Development: A Survey of the Awareness of Regulatory Support and Requirements Among Stakeholders in Europe

Important discoveries by academic drug developers hold the promise of bringing innovative treatments that address unmet medical needs to the market. However, the drug development process has proved to be challenging and demanding for academic researchers, and regulatory challenges are an important barrier to implementing academic findings in clinical practice. European regulators offer varying degrees of support services to help drug developers meet regulatory standards and requirements. “Strengthening Training of Academia in Regulatory Sciences and Supporting Regulatory Scientific Advice” (STARS) is a European Commission–funded consortium aiming to strengthen the training of academics in regulatory science and requirements. Here, we report the results of four surveys that investigated the awareness and utilization of support tools offered by European regulators and identified the regulatory challenges and support needs of researchers. The surveys targeted four main European stakeholders in academic medicines research: academic research groups (706 respondents), academic research centers (99), funding organizations (49), and regulators (22). The results show that while European regulators provide various regulatory support tools, less than half of the responding academic researchers were aware of these tools and many experienced challenges in reaching a sufficient level of regulatory knowledge. There was a general lack of understanding of the regulatory environment that was aggravated by poor communication between stakeholders. The results of this study form a foundation for an improved European medicines regulatory network, in which regulatory challenges faced by academia are tackled

Strengthening regulatory science in academia: STARS, an EU initiative to bridge the translational gap

Truly disruptive medicine innovation and new treatment paradigms tend to start in non-commercial research institutions. However, the lack of mutual understanding between medicine developers and regulators when it comes to medicine development significantly delays or even prevents the access of patients to these innovations. Here, we outline what regulatory-related barriers hamper the translational development of novel products or new treatment paradigms initiated in academia, and propose key steps towards improved regulatory dialogue among academia, funding bodies and regulatory authorities. Moreover, we briefly describe how the STARS (Strengthening Training of Academia in Regulatory Science) project aims to reach out to medicine innovators in academia to bridge the regulatory knowledge gap and enhance this dialogue to facilitate the implementation of academic research findings in clinical practice