Oncolytic Adenoviruses Armed with Tumor Necrosis Factor Alpha and Interleukin-2 Enable Successful Adoptive Cell Therapy

Adoptive cell therapy holds much promise in the treatment of cancer but results in solid tumors have been modest. The notable exception is tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy of melanoma, but this approach only works with high-dose preconditioning chemotherapy and systemic interleukin (IL)-2 postconditioning, both of which are associated with toxicities. To improve and broaden the applicability of adoptive cell transfer, we constructed oncolytic adenoviruses coding for human IL-2 (hIL2), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), or both. The viruses showed potent antitumor efficacy against human tumors in immunocompromised severe combined immunodeficiency (SCID) mice. In immunocompetent Syrian hamsters, we combined the viruses with TIL transfer and were able to cure 100% of the animals. Cured animals were protected against tumor re-challenge, indicating a memory response. Arming with IL-2 and TNF-alpha increased the frequency of both CD4(+) and CD8(+) TILs in vivo and augmented splenocyte proliferation ex vivo, suggesting that the cytokines were important for T cell persistence and proliferation. Cytokine expression was limited to tumors and treatment-related signs of systemic toxicity were absent, suggesting safety. To conclude, cytokine-armed oncolytic adenoviruses enhanced adoptive cell therapy by favorable alteration of the tumor microenvironment. A clinical trial is in progress to study the utility of Ad5/3-E2F-d24-hTNFa-IRES-hIL2 (TILT-123) in human patients with cancer.Peer reviewe

Genome-wide meta-analyses reveal novel loci for verbal short-term memory and learning

Understanding the genomic basis of memory processes may help in combating neurodegenerative disorders. Hence, we examined the associations of common genetic variants with verbal short-term memory and verbal learning in adults without dementia or stroke (N = 53,637). We identified novel loci in the intronic region of CDH18, and at 13q21 and 3p21.1, as well as an expected signal in the APOE/APOC1/TOMM40 region. These results replicated in an independent sample. Functional and bioinformatic analyses supported many of these loci and further implicated POC1. We showed that polygenic score for verbal learning associated with brain activation in right parieto-occipital region during working memory task. Finally, we showed genetic correlations of these memory traits with several neurocognitive and health outcomes. Our findings suggest a role of several genomic loci in verbal memory processes.Peer reviewe

Genome-wide meta-analyses reveal novel loci for verbal short-term memory and learning

Publisher Copyright: © 2022, The Author(s).Understanding the genomic basis of memory processes may help in combating neurodegenerative disorders. Hence, we examined the associations of common genetic variants with verbal short-term memory and verbal learning in adults without dementia or stroke (N = 53,637). We identified novel loci in the intronic region of CDH18, and at 13q21 and 3p21.1, as well as an expected signal in the APOE/APOC1/TOMM40 region. These results replicated in an independent sample. Functional and bioinformatic analyses supported many of these loci and further implicated POC1. We showed that polygenic score for verbal learning associated with brain activation in right parieto-occipital region during working memory task. Finally, we showed genetic correlations of these memory traits with several neurocognitive and health outcomes. Our findings suggest a role of several genomic loci in verbal memory processes.Peer reviewe

Robustin lineaarisen sekamallin soveltaminen DNA-metylaatiointensiteetin mallintamiseen

Epigenetiikka on perinnöllisyystieteen ala, jossa tutkitaan ulkoisesti mitattavia ominaisuuksia ilmiasuja, joiden muutokset ilmenevät DNA-juosteen kemiallisina muutoksina. Nämä muutokset eivät ole periytyviä, kuten ihmisen DNA, vaan muokkautuvat ympäristön vaikutuksesta. Metylaatio on eräs epigeneettisistä muutoksista, jotka vaikuttavat geenisäätelyyn. Epigenetiikan avulla on pyritty selittämään eroja muun muassa samanmunaisten kaksosten välillä, ja tutkijoiden mielenkiinto on kohdistunut erityisesti metylaatioon sen helpon mitattavuuden ansiosta. Ihmisiltä erilaisia metyaatioalueita perimästä on kartoitettu noin 400 000, joista osan on tiedetty liittyvän esimerkiksi syövän ilmenemiseen. Tämä tutkielma keskittyy epigeneettisen aineiston tilastolliseen mallinnukseen kaksosaineistossa. Tutkittavaksi ilmiasuksi on valittu ikä, sillä iän on todettu olevan yhteydessä erilaisiin metylaatiomutooksiin. Monissa epigeneettisissä tutkimuksissa käytetään usein kaksosaineistoja, sillä samanmunaiset kaksoset jakavat täysin identtisen perimän keskenään ja usein myös yhteisen kasvuympäristön. Kaksosaineistoa käyttämällä saadaan usein kontrolloitua ympäristöstä johtuvaa vaihtelua, mutta tilastollinen mallinnus vaatii havaintojen riippuvuuden huomioisen. Metylaatioaineistossa saattaa esiintyä myös paljon keskiarvosta poikkeavia havaintoja, jolloin kyseessä on paksuhäntäisestä jakaumasta. Paksuhäntäisissä jakaumissa poikkeavien havaintojen vaikutusta pyritään pienentämään käyttämällä robusteja tilastollisia menetelmiä, jolloin tulokset ovat paremmin yleistettävissä yleiseen väestöön. Tässä tutkielmassa on huomioitu tilastollisessa mallinnuksessa sekä havaintojen riippuvuus että paksuhäntäisyys käyttämällä lineaarista t-sekamallia, sillä t-jakauma on robustimpi vaihtoehto aineiston jakaumaoletukseksi kuin perinteinen normaalijakauma. Lineaarisen t-sekamallin parametrien estimoiminen on toteutettu bayesiläisellä päättelyllä, jossa estimoituja parametreja voidaan tarkastella todennäköisyysjakaumina. Bayesiläisen tilastotieteessä aineistosta tehdään päätelmiä käyttämällä erilaisia todennäköisyysmalleja, mikä mahdollistaa monipuolisen ja joustavan mallimäärittelyn. Käyttämällä erilaista prioritietoa parametrijakaumista, mallin tuloksia voidaan arvioida joustavasti ja monipuolisesti. Tässä tutkielmassa lineaarisen t-sekamallin parametreille on määrätty erilaisia jakaumaoletuksia, jotta perhettä ja kaksosuutta on kyetty mallintamaan riittävästi. Varsinainen estimoitu on toteutettu rakentamalla stokastinen Markovin ketju, jota kutsutaan myös Gibbsin otannaksi. Tässä tutkielmassa selvitettiin iän vaikutusta kolmee erilaiseen metylaatikohtaan ja havaittiin, että kaikissa kolmessa metylaatiokohdassa iän kasvaessa myös metyloituneisuus kasvoi. Eräs kolmesta metylaaatioalueesta on erityisen mielenkiintoinen, sillä vastaavissa tutkimuksissa on saatu samankaltaisia tuloksia ja kyseinen metylaatioalue sijaitsee PDE4C-geeniä ilmentävässä alueessa. Kyseinen geeni vaikuttaa monien muiden solujen aktiivisuuten tuottamalla proteiinia, joka välittää signaaleja solun ulkopuolelle

Genome-wide meta-analyses reveal novel loci for verbal short-term memory and learning

Understanding the genomic basis of memory processes may help in combating neurodegenerative disorders. Hence, we examined the associations of common genetic variants with verbal short-term memory and verbal learning in adults without dementia or stroke (N = 53,637). We identified novel loci in the intronic region of CDH18, and at 13q21 and 3p21.1, as well as an expected signal in the APOE/APOC1/TOMM40 region. These results replicated in an independent sample. Functional and bioinformatic analyses supported many of these loci and further implicated POC1. We showed that polygenic score for verbal learning associated with brain activation in right parieto-occipital region during working memory task. Finally, we showed genetic correlations of these memory traits with several neurocognitive and health outcomes. Our findings suggest a role of several genomic loci in verbal memory processes

Genome-wide meta-analyses reveal novel loci for verbal short-term memory and learning

Understanding the genomic basis of memory processes may help in combating neurodegenerative disorders. Hence, we examined the associations of common genetic variants with verbal short-term memory and verbal learning in adults without dementia or stroke (N = 53,637). We identified novel loci in the intronic region of CDH18, and at 13q21 and 3p21.1, as well as an expected signal in the APOE/APOC1/TOMM40 region. These results replicated in an independent sample. Functional and bioinformatic analyses supported many of these loci and further implicated POC1. We showed that polygenic score for verbal learning associated with brain activation in right parieto-occipital region during working memory task. Finally, we showed genetic correlations of these memory traits with several neurocognitive and health outcomes. Our findings suggest a role of several genomic loci in verbal memory processes.Peer reviewe