The value of patent knowledge: internal and external valuation

This dissertation consists of three essays analyzing how patenting firms and external investors value the knowledge describe in the patent document. A patent is a document that bestows a temporary exclusivity right (20 years from the filing date) over the described invention. In the patent document, one can find information about assignees, inventors, application date, priority date, a list of prior art (backward citations), the invention technological classification, and the claims describing the invention. Therefore, a patent disclose a rich set of information, which might reveal a firm’s valuable technological information and be used by competitors. Therefore, I study the patenting firm valuation of the information conveyed by the patent and how external investors value the patented knowledge. In the first chapter, I study publicly firms’ motivations to delay patent disclosure. The enactment of the American Inventors Protection Act (AIPA), in November 29, 2000, required U.S. patent applicants to have their patent application published 18 months after filing date but allowed them to opt for keeping it secret if they relinquished foreign patent protection. Using a sample of granted patents applied for by publicly traded companies, between 2000 and 2009, I investigate what drives large companies’ decision to keep a patent secret up to grant. Particularly, in this chapter I investigate the effect of technological crowdedness, strategic use of in-house knowledge stock, and invention radicalness on the decision of opting out of pre-grant publication. Results show a negative association between technological crowdedness and pre-grant secrecy, while radicalness and the use of in-house knowledge stock are positively associated with the likelihood of a patent application being secret until grant. In the second chapter, we use an event study methodology to investigate whether the stock market values innovation milestones. First, we investigate abnormal returns generated due to a patent grant event. Results point to investors, on average, not valuing the information disclosed in the patent document. We then test several explanations about why investors do not value patent grants on average: patent value is highly skewed, the number of patents granted is ever increasing and only some patents protect technology that results in successful products. By analyzing stock market reaction to the approval of a drug by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), we show that the stock market is able to value innovation that results in a product. This suggests that innovation that will clearly generate sales revenue in the short run are highly valued by investors. We point out some implications of these results. Finally, in the third chapter, I look at the effect of firm’s technological diversification on firm value (Tobin’s q). Firm’s technological knowledge base contributes to identifying technological opportunities and answering demand changes. Therefore, a firm with broader technology base might be better able to cope with technology uncertainties achieving higher future returns. Technological classes of the firm’s patents were used to calculate an entropy index of technological diversification. Using a sample of 1,304 R&D intensive US firms over 16 years (1992-2007) I find that on average technological diversification has a positive and significant impact on firm value. Further, diving into industry level differences, results indicate that technological diversification matters to investors’ assessment of firm’s future cash flows in the electronic industry. On the other hand, in the chemical industry, technological diversification does not have a significant effect on Tobin’s q.Programa Oficial de Doctorado en Empresa y Finanzas / Business and FinancePresidente: Carlos J. Serrano; Secretario: Catalina Martínez García; Vocal: Eduardo Melero Martí

Os pedidos de patentes das empresas multinacionais e a inovação na indústria química nos países em desenvolvimento

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Sócio-Econômico, Programa de Pós-graduação em Economia, Florianópolis, 2011Esta dissertação tem como objetivo investigar os determinantes dos depósitos de pedidos de patentes das 50 maiores indústrias químicas em cinco países em desenvolvimento, quais sejam Argentina, Brasil, Coréia do Sul, México e Polônia. A análise empírica consiste em um painel para os cinco países no período de 1999-2006. Os resultados indicam que países que investem em pesquisa e desenvolvimento (P&D) e oferecem maior proteção à propriedade intelectual estão mais suscetíveis a receberem pedidos de patentes. Ainda, a medida que a indústria local se desenvolve e passa a assimilar mais rápido as novas tecnologias, as empresas tendem a depositar mais pedidos de patentes. Entretanto, o investimento externo direto não foi significativo, sugerindo que o investimento das empresas químicas nos países em desenvolvimento tende a ser em tecnologias já consolidadas, com menor valor adicionado.This academic work aims to investigate the determinants of patent filings of the 50 largest chemical companies in five countries, namely Argentina, Brazil, South Korea, Mexico and Poland. The empirical analysis consists of a panel for the five countries in 1999-2006. The results indicate that countries that invest in research and development (R & D) and offer greater protection to intellectual property are more likely to receive patent applications. Moreover, as the local industry grows and begins to assimilate quickly new technologies, companies tend to file more patent applications. However, FDI was not significant, suggesting that the chemical companies' investment in developing countries tends to be on technologies already established, with lower value added

Efeito de três FLA2s, (BaTX-I, BaTX-II e BaFLA2), isoladas do veneno da serpente Bothrops atrox, sobre a funcionalidade de macrófagos J774A.1 em cultura

Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação em Biologia Experimental da Universidade Federal de Rondônia, para obtenção do título de Mestre.As fosfolipases A2 (FLA2) são enzimas que catalisam a hidrólise da ligação acil-éster de fosfolipídios de membranas celulares na posição sn-2, liberando ácidos graxos e lisofosfolipídios. Os produtos desta reação podem, subsequentemente, serem utilizados para a síntese de eicosanóides com funções importantes em reações inflamatórias. No presente estudo investigamos os efeitos in vitro de duas miotoxinas básicas, BaTX-I, uma Asp-49 cataliticamente ativa e BaTX-II, uma Lys-49 homóloga inativa, e de uma miotoxina ácida, BaFLA2, também uma Asp-49 ativa cataliticamente, isoladas do veneno da serpente Bothrops atrox, sobre a ativação de macrófagos J774 A.1. Em concentrações não citotóxicas, as três toxinas não afetaram a capacidade de adesão e descolamento dos macrófagos. Apenas a BaTX-II, enzimaticamente inativa, aumentou a fagocitose mediada pelo receptor de complemento. Entretanto, as três toxinas, BaTX-I, BaTX-II e BaFLA2, induziram aumento na produção de ânion superóxido em macrófagos. Somente a BaTX-II aumentou o volume lisossomal dos macrófagos após 15 minutos de incubação. Aos 30 minutos, as três fosfolipases aumentaram este parâmetro, o que não foi observado no período de 60 minutos. Além disso, as três miotoxinas, BaTX-I, BaTX-II e BaFLA2, induziram a formação de corpúsculos lipídicos em macrófagos submetidos e não submetidos á fagocitose. Este resultado pode sugerir a função dos corpúsculos lipídicos como um reservatório de mediadores inflamatórios. Ainda, as toxinas BaTX-I e BaFLA2, foram capazes de aumentar a produção de TNF-α pelos macrófagos no período de 4 horas. A BaTX-II não exerceu este efeito no tempo estudado. Tomados em conjunto, os dados mostraram que, a despeito das diferenças na atividade catalítica, as três toxinas induziram eventos inflamatórios e o caráter ácido ou básico destas enzimas não parece contribuir para estes efeitos

Efeito do fator neutralizante de Crotalus (CNF), isolado do plasma da serpente Crotalus durissus terrificus, sobre a funcionalidade de leucócitos humanos.

Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação: Mestrado em Biologia Experimental (PGBIOEXP) da Fundação Universidade Federal de Rondônia (UNIR) como requisito final para a obtenção do título de Mestre em Biologia Experimental. Orientadora: Prof. Dra. Juliana Pavan ZulianiO fator neutralizante de Crotalus (CNF) é um inibidor de fosfolipase A2 (FLA2), isolado do plasma do sangue da cascavel Sul Americana, Crotalus durissus terrificus. Esse inibidor neutraliza tanto a atividade letal quanto enzimática (FLA2) da crotoxina, a principal neurotoxina do veneno de C. d. terrificus. No presente estudo, foram investigados os efeitos do CNF sobre a funcionalidade de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e neutrófilos humanos. As células foram obtidas de doadores sadios através do método de gradiente de densidade. Foram avaliadas a viabilidade e proliferação, através da redução do MTT. A produção de citocinas foi mensurada realizando-se ensaio imunoenzimático. Adicionalmente, a liberação de mieloperoxidase (MPO) foi mensurada pelo consumo de peróxido, e a geração de ânion superóxido foi avaliada através da redução do NBT. O CNF não apresentou toxicidade sobre PBMCs e neutrófilos humanos. Em concentração não tóxica, o CNF, em PBMCs, atua estimulando a liberação de TNF-á, porém, não estimula a produção de IL-10 e IL-2 e não afeta a proliferação celular. Além disso, não induz liberação de ânion superóxido, mas inibe a produção de ânion superóxido quando estimulada pela crotoxina. Em neutrófilos, o CNF não induz a liberação tanto de MPO quanto de ânion superóxido, porém induz a produção de IL-8. Esses dados mostram a influência do CNF na função de PBMCs, por induzir a produção de TNF-á, e de neutrófilos, por estimular a produção de IL-8

Efeito da L-Aminoácido Oxidase isolada do veneno da serpente Calloselasma rhodostoma na função de neutrófilos humanos

Tese apresentada à Fundação Universidade Federal de Rondônia, como requisito para obtenção do título de Doutor em Biologia Experimental no Programa de Pós-Graduação em Biologia Experimental. Orientado: Adriana Silva Pontes Orientador: Prof.ª Dr.ª Juliana Pavan ZulianiO veneno de serpentes consiste em uma mistura complexa de proteínas, peptídeos, lipídios, polissacarídeos e substâncias químicas inorgânicas. Polipeptídeos e proteínas estão presentes em maiores proporções, chegando a 90-95% do seu peso seco. Dentre os constituintes proteicos do venenos temos as metaloproteases, fosfodilesterases, hialuronidase, fosfolipases A2 (PLA2) e L-aminoácido oxidase (LAAO). A LAAO é uma enzima que se encontra amplamente distribuída em várias espécies de seres vivos. Além de peçonhas de serpentes, a enzima foi identificada em insetos, fungos e em plantas. Esta proteína desperta um grande interesse na área científica por apresentar efeitos de oxidação sobre diversos patógenos, como fungos e vírus e, sobre várias linhagens celulares. Parte desses efeitos é creditado ao peróxido de hidrogênio, gerado na reação oxidativa dessa enzima. Estudos anteriores realizados por Pontes et al. (2014) demonstraram a capacidade da LAAO, isolada do veneno da serpente Calloselasma rhodostoma, em ativar neutrófilos humanos isolados. Vale ressaltar que esta foi à primeira descrição desse efeito. No presente estudo, a LAAO não apresentou toxicidade sobre os neutrófilos. Nas concentrações de 50 e 100 μg/ mL, a toxina estimulou a migração dos neutrófilos, inibida pelo tratamento com Wortimanina (inibidor da PI3K) e SB 202190 (inibidor da p38 MAPK). Também, foi capaz de estimular a produção de espécies reativas do oxigênio seguido de degranulação, fagocitose de partículas de zimosan e liberação de mieloperoxidase pelos neutrófilos. Além disso, a LAAO estimulou estas células a liberar citocinas proinflamatórias como a IL-8, após 3 horas e, a IL-6, após 1 hora de incubação. Os mediadores lipídicos, prostaglandina E2 e o leucotrieno B4 foram detectados após 1 e 2 horas de incubação com a LAAO, respectivamente. A LAAO também foi capaz de estimular a formação e liberação de NETs, durante a 1ª hora de incubação. Este estudo permitiu uma melhor compreensão do mecanismo de ação da LAAO sobre neutrófilos, possibilitando novas perspectivas para sua utilização como modelo molecular no estudo de processos fisiopatológicos e para o desenvolvimento de novos fármacos

Efeitos locais e sistêmicos de BdipTX-I, uma nova Fosfolipase A2 Lys-49 isolada do veneno da serpente Bothrops diporus

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Biologia Experimental da Fundação Universidade Federal de Rondônia - UNIR para obtenção de Título de Mestre em Biologia Experimental. Orientadora: Dr.ª Juliana P. ZulianiO presente trabalho teve como objetivo isolar as fosfolipases A2 (PLA2) básicas do veneno da serpente Bothrops diporus (VBd), avaliar e comparar as atividades edematogênica e miotóxica, bem como, os efeitos sistêmicos provocados tanto pela PLA2 isolada quanto pelo VBd em camundongos Swiss. Para tanto, o VBd foi submetido à duas etapas cromatográficas, sendo uma de troca iônica e uma de fase reversa. As frações obtidas foram analisadas quanto ao peso molecular por SDS-PAGE em gel de poliacrilamida 12,5% e quanto à atividade enzimática por hemólise indireta e atividade sobre o ácido 4-nitro-(3-octanoiloxi) benzóico (4N3OAB). Desse processo, foram obtidas duas PLA2, sendo uma Asp-49 (BdipTX-II) e uma Lys-49 (BdipTX-I). BdipTX-I e VBd foram então avaliados quanto à atividade biológica: efeitos locais (edema e miotoxicidade) e sistêmicos (efeitos sobre as funções hepática e renal). Os resultados obtidos mostraram que a atividade edematogênica, avaliada considerando-se o aumento percentual no volume das patas inoculadas com VBd ou BdipTX-I com relação as patas controle, foi significativo em todas as doses testadas tanto para BdipTX-I quanto para VBd, observando-se um aumento significativo do edema a partir de 0,5 hora nas duas doses de VBd (5 e 20 μg/pata) e na de 20 μg/pata de BdipTX-I, com pico na 1 hora e decaindo nas 24 horas, efeito não observado na dose de 20 μg/pata de VBd. Quanto a miotoxicidade, avaliada pelo aumento dos níveis séricos de creatina quinase (CK), CK-MB e lactato desidrogenase (LDH), os dados obtidos mostraram que o efeito de VBd é mais proeminente do que o de BdipTX-I. Os efeitos sistêmicos causados a partir da lesão local foram avaliados pela dosagem de marcadores laboratoriais específicos. Sendo utilizados: AST, ALT, GGT e FAL para avaliar a função hepática; níveis de ureia e creatinina séricos e urinários, excreção de proteínas e cálcio na urina para avaliar o dano renal. Lesões cardíacas e hepáticas não foram confirmadas, apesar de ter havido elevações nos níveis de LDH e AST. Contudo, BdipTX-I e VBd foram capazes de induzir alterações renais no modelo experimental testado, ocasionando proteinúria (induzida tanto por BdipTX-I quanto por VBd), além de uremia (presente no efeito de VBd, mas não de BdipTX-I). Deste modo, estabelece-se que as ações sistêmicas da proteína e do veneno ocorrem de forma diferenciada. Fato que, provavelmente, está relacionado aos outros componentes presentes no VBd. Este estudo além de ter propiciado o isolamento de duas PLA2 inéditas para o VBd, também traz informações adicionais acerca dos efeitos sistêmicos induzidos tanto pelo veneno quanto pela PLA2 isolada

Efeito do veneno bruto e de duas fosfolipases a2 (balttx-i – lys49 e balttx-ii – asp49) isoladas do veneno da serpente bothrops alternatus sobre a funcionalidade de macrófagos peritoneais murinos elicitados

Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação em Biologia Experimental da Universidade Federal de Rondônia, para obtenção do título de Mestre.Os venenos de serpentes da família Viperidae consistem em uma complexa mistura de proteínas, peptídeos, lipídios, polissacarídeos e substâncias inorgânicas. Várias miotoxinas, com características estruturais de fosfolipases A2 (FLA2s), foram isoladas dos venenos serpentes da família Viperidae. Os venenos contêm FLA2s, que apresentam homologia estrutural com as de mamíferos. Essas enzimas, por hidrolizarem fosfolipídio de membrana, liberam ácido araquidônico, precursor de eicosanóides, segundos mensageiros de processos fisiológicos e fisiopatológicos. Por catalizarem essas reações, as fosfolipases possuem importantes funções em vários processos biológicos, através da formação de segundos mensageiros que exercem ações biológicas importantes e transdução de sinais celulares. Desse modo este estudo teve por objetivo avaliar o efeito de duas FLA2s, isoladas do veneno de Bothrops alternatus, a miotoxina BaltTX-I, uma Lys-49 catalíticamente inativa e a BaltTX-II, uma Asp-49 enzimaticamente ativa, bem como o veneno bruto sobre a funcionalidade de macrófagos peritoneais in vitro. Os resultados obtidos demonstraram que o tanto o veneno quanto as toxinas não interferem na capacidade de adesão e no com o descolamento dos macrófagos. Além disso, o veneno e a toxina BaltTX-I, mas não a BaltTX-II, nas concentrações de 6, 3 e 1,5 µg/mL induziram o aumento da taxa de fagocitose via receptor de complemento após uma hora de incubação. Adicionalmente foi avaliada a participação da proteína kinase C (PKC) na fagocitose via receptor de complemento. A inibição da PKC, pelo pré-tratamento dos macrófagos com estaurosporina, aboliu a fagocitose induzida pelo veneno e pela BaltTX-I. Ainda, o veneno bruto, assim como as duas toxinas induzem a produção de superóxido, sugerindo que a atividade de fosfolipase não é essencial para o desencadeamento desse efeito. Esses estudos contribuem para a melhor compreensão da fisiopatologia do envenenamento e para o mecanismo de ação do veneno botrópico e das fosfolipases, presentes nesses venenos, para a ativação dos macrófagos

Expressão de receptores "toll-like" no músculo gastrocnêmio de camundongos induzida pela peçonha de Bothrops jararacussu e por duas fosfolipases A2 (BthTX-I e BthTX-II) isoladas

Dissertação apresentada ao programa de Pós- Graduação em Biologia Experimental/UNIR como requisito para a obtenção do título de mestre em Biologia Experimental. Orientadora: Drª. Giselle Martins Gonçalves Co-orientadora: Drª. Juliana Pavan ZulianiOs acidentes ofídicos se caracterizam como um grave problema de saúde pública devido a sua alta incidência, afetando principalmente pessoas de baixa renda que vivem em áreas isoladas ou de difícil acesso a unidades de tratamento, podendo ocasionar assim, incapacidade do membro atingido, amputações ou em casos mais graves a morte do indivíduo. No Brasil, as serpentes do gênero Bothrops, são causadoras de 90% dos envenenamentos, sendo a Bothrops jararacussu, uma das que mais se destaca por inocular grandes quantidades de peçonha na sua presa provocando ações miotóxicas, proteolíticas, coagulantes e hemorrágicas. Dados na literatura mostram que as fosfolipases A2 isoladas de toxinas de serpentes do gênero Bothrops estão envolvidas na resposta inflamatória local. No entanto, os mecanismos pelos os quais as toxinas de serpentes desencadeiam esse processo, ainda não foram elucidados. Os receptores Toll-Like (TLRs) são proteínas transmembrana que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), ou ainda, padrões moleculares associados a danos (DAMPs). Após esse reconhecimento, é ativada uma cascata de sinalização que resulta na produção de citocinas proinflamatórias e consequente resposta imune inata. Dessa forma, a proposta deste trabalho foi estudar a participação de diferentes TLRs durante o processo inflamatório local induzido pela peçonha e duas fosfolipases A2 isoladas da serpente B. jararacussu. Para isso, doses sub-letais de peçonha de B. jararacussu, ou BthTX-I ou BthTX-II foram aplicados por via i.m em modelos murinos. A atividade miotóxica foi avaliada por análise histológica e pela quantificação dos níveis plasmáticos de CKtotal. A produção das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1β foi dosada do tecido muscular e do plasma por método imunoenzimático – ELISA. Foi realizada a quantificação da expressão gênica dos TLRs 2, 4, 5 e 9 nos tecidos pelo método da reação em cadeia da polimerase em tempo real (RTq-PCR). De acordo com os resultados, pode-se observar que a peçonha e suas toxinas provocaram alterações teciduais caracterizando mionecrose e infiltrado neutrofílico; também induziram a um significativo aumento de CK na corrente sanguínea dos murinos; assim como, levaram a um aumento de TNF-α e IL-1β nos animais testados quando comparados ao controle. Ainda, os resultados apontaram importante aumento na expressão dos TLR2 e TLR4. A participação desses receptores na inflamação provocada pela peçonha de B.jararacussu e suas fosfolipases sugere que os TLRs são importantes alvos para o desenvolvimento de futuras terapias no que diz respeito a inflamação provocada pelos envenenamentos ofídicos ou por fosfolipases A2 miotóxicas

Padrão de comércio internacional e competitividade: análise do intercâmbio comercial industrial do Rio Grande do Sul (1996-2006)

This study attempts to analyze under the assumptions of the revealed comparative advantage, and from them, investigate whether the pattern of intra-industry of Rio Grande do Sul industries, which hold the largest share of State exports staff, from our calculations. Using the index of revealed comparative advantage, index of contribution to the balance of trade and intra-industry trade, supported by data released by the system AliceWeb of Ministry of Development, Industry and Trade. The results showed a comparative advantage in traditional sectors such as tobacco, footwear, leather and hides, which are with inter-industry standard while the gender machinery, mechanical, electrical machines and materials presented intra-industry standard and comparative disadvantage.O presente trabalho busca analisar, sob os pressupostos das vantagens comparativas reveladas e, a partir delas, averiguar a existência ou não do padrão de comércio intra-indústria dos ramos industriais do estado do Rio Grande do Sul que detém maior participação na pauta de exportações do Estado, a partir de cálculos nossos. Utilizaram-se os índices de vantagem comparativa revelada, índice de contribuição ao saldo comercial e de comércio intra-indústria, amparados pelos dados disponibilizados pelo sistema AliceWeb do Ministério de Desenvolvimento, Indústria e Comércio. Os resultados indicaram vantagens comparativas para setores tradicionais, como fumo, calçados, peles e couros, sendo estes com padrão interindustrial. Enquanto os gêneros máquinas, mecânicos; máquinas e materiais elétricos apresentaram padrão intra-industrial e desvantagem comparativa

Inserção internacional do Rio Grande do Sul: vantagens comparativas reveladas e comércio intraindústria

The objective of this work is to analyze the specialization and the standard of the ‘gaúcha’ industry foreign trade flow. To identify the products of comparative advantage holders the index of revealed comparative advantage of Balassa and the symmetrical index of revealed comparative advantage were used. The ‘gaúcha’ industry presented revealed comparative advantage until year 2000, decreasing from then. The approach of intra-industry trade was adopted to determine the pattern of industrial flow of Rio Grande do Sul foreign trade. It reached a standard intra-industry from 1996 to 2006, showing considerable degree of product differentiation and economies of scale.Key words: ‘gaúcha’ industry, comparative advantage, intra-industry trade.O objetivo deste trabalho é analisar a especialização e o padrão do fluxo de comércio exterior da indústria gaúcha. Para identificar os produtos detentores de vantagem comparativa, foram utilizados o índice de vantagem comparativa revelada de Balassa (1965) e o índice simétrico de vantagem comparativa revelada. A indústria gaúcha apresentou vantagem comparativa revelada até o ano 2000 e decresceu a partir desse ano. A abordagem do comércio intraindústria foi adotada para determinar o padrão do fluxo industrial de comércio exterior do Rio Grande do Sul. Este alcançou padrão intraindustrial, de 1996 a 2006, revelou grau considerável de diferenciação de produto e demonstrou a existência de economias de escala.Palavras-chave: indústria gaúcha, vantagem comparativa, comércio intraindústria