Towards disentangling the genetic complexity and clinical heterogeneity of psychotic disorders: from family-based approaches to gene-environment studies

[eng] Psychotic disorders are psychiatric conditions with a worldwide prevalence of around 4% and a tremendous personal, economic and social burden. As complex phenotypes, psychotic disorders are caused by multiple genetic variants, environmental factors and their interaction. According to this, a better understanding of the genetic and environmental influences underlying these disorders may provide a way to dissect the biology of psychosis and, ultimately, allow developing novel therapies. However, the study of the aetiological basis of schizophrenia and other psychotic disorders, though, has a serious limitation in the high biological heterogeneity underlying these pathologies. The heterogeneity of clinical profiles and the high phenotypic variability, in turn, causes uncertainty on the genetic results related to these disorders. Thus, the reduction of phenotypic complexity has become an essential step to contribute to the genetic dissection of brain complex phenotypes. The present dissertation aimed to contribute disentangling the heterogeneity of psychotic disorders by means of different approaches: the use of family-based studies, the use of psychosis-associated intermediate phenotypes and the use of gene-environment interaction studies. Three specific hypotheses related to these approaches have been tested, giving rise to six manuscripts submitted to international peer reviewed journals. The results of the present thesis reveal that the combined use of family-based designs and intermediate phenotypes related to psychosis may facilitate the identification of more homogeneous forms of psychotic disorders in terms of genetic aetiology. Thus, by means of this strategy, two different subclinical phenotypes such as schizotypy (a set of personality traits) and the cognitive dimension of attention and working memory have been identified as familial vulnerability markers for psychosis in samples of families affected with schizophrenia and bipolar disorder, respectively. The study of the familial aggregation pattern of these phenotypes have lead to the identification of subgroups of families with similar phenotypic –and, therefore also genotypic– profiles. Moreover, by using family-based association designs, different genes involved in the modulation of synaptic plasticity (DAOA, ZNF804A, AKT1) have been associated with the risk for psychosis, as measured with the expression of intermediate phenotypes, including schizotypy and cognitive performance. Also, results from this thesis provide evidence of the role genetic variability on cognitive performance and also as a modulator of the effect of cannabis use on the variance of other intermediate phenotypes. Particularly, it has been revealed the effect of AKT1 gene on attentional processes and, also, the effect of ZNF804A gene on the expression of schizotypy conditional to the cannabis use. Despite the last advances in the comprehension of the aetiology of psychosis, the identification of the involved genetic factors has still a long way to go. Thus, it is necessary to continue making efforts towards understanding the aetiopathogenic basis of psychotic disorders, taking into account both genetic and environmental factors. The present dissertation has intended to provide our grain of sand to the collective construction of knowledge on the aetiology of psychosis by means of using different strategies that have proven to contribute to elucidating the heterogeneity underlying these disorders, which in turn might lead to an improvement of the identification of the underlying causal genetic variants.[cat] Els trastorns psicòtics són trastorns mentals amb una prevalença mundial del 4% i amb una gran càrrega personal, econòmica i social associada, que estan causats per factors genètics, factors ambientals i la interacció d’ambdós durant diferents etapes del desenvolupament cerebral. Si volem disposar de noves teràpies que ajudin a millorar la qualitat de vida de les persones amb algun diagnòstic psicòtic, és evident que abans ens cal entendre millor les contribucions que la càrrega genètica i la càrrega ambiental de cada individu tenen en el desenvolupament d’aquests trastorns. Malauradament, l’estudi de les bases etiològiques de l’esquizofrènia i d’altres trastorns psicòtics està condicionada per la gran heterogeneïtat clínica que presenten aquests fenotips. Per tant, per tal de seguir avançant en la identificació dels factors genètics associats al risc per a psicosi, és necessari conèixer i abordar els factors relacionats amb aquesta heterogeneïtat. En aquest sentit, aquesta tesi pretén contribuir a abordar aquesta heterogeneïtat intrínseca als trastorns psicòtics a través de diferents estratègies: l’ús de mostres de famílies, l’ús de fenotips intermedis associats al risc per a psicosi i l’estudi de la interacció gen-ambient en l’etiologia d’aquests trastorns. En aquesta tesi s’han plantejat tres hipòtesis diferents, que han donat lloc a 6 articles publicats en revistes científiques internacionals. Els resultats inclosos en la tesi revelen que l’anàlisi de fenotips intermedis associats al risc per psicosi en mostres de famílies facilita la identificació de formes més homogènies de psicosi, en relació a la seva etiologia genètica. Així doncs, mitjançant aquesta estratègia s’han identificat dos fenotips subclínics, com són la esquizotípia (trets de personalitat) i la dimensió cognitiva de l’atenció i la memòria de treball, com a marcadors de vulnerabilitat familiar per a psicosi en una mostra de famílies afectades amb esquizofrènia i en una de famílies afectades amb trastorn bipolar, respectivament. L’estudi del patró d’agregació familiar d’aquests fenotips ha permès la identificació de subgrups de famílies amb perfils fenotípics –i, per tant, també genotípics– similars. A més, en mostres clíniques i també no-clíniques, s’ha identificat la relació d’alguns gens relacionats amb la plasticitat sinàptica (DAOA, ZNF804A, AKT1) amb el risc de patir psicosi, mesurat a través de l’expressió de diferents fenotips intermedis com els nivells d’esquizotípia o el rendiment cognitiu. Els resultats inclosos en aquesta tesi també evidencien el paper que la variabilitat genètica té sobre el rendiment cognitiu i, alhora, com a modulador de l’efecte que el consum de cannabis té sobre l’expressió de diferents fenotips intermedis. En particular, s’ha descrit l’efecte del gent AKT1 en l’atenció i també l’efecte del gen ZNF804A sobre l’expressió de l’esquizotípia condicionat al consum de cannabis. Tot i els últims avenços en la comprensió de la etiologia de la psicosi, la investigació dels factors genètics causants de la psicosi i la seva interacció amb els factors ambientals encara té un llarg camí per recórrer. Aquesta tesi ha pretès aportar un granet de sorra a la construcció col·lectiva d’aquest coneixement mitjançant l’ús de diferents estratègies, les quals han demostrat que poden ser molt útils per tal d’abordar d’una manera més eficaç l’heterogeneïtat clínica inherent als trastorns psicòtics i poder millorar la identificació de les variants genètiques i ambientals implicades