A Novel and Versatile Class of Coronavirus non-covalent Mpro Inhibitors based on 1,4,4-Trisubstituted Piperidines

This pilot study shows that a significant proportion of Long COVID-19 cases are positive for HERV-W ENV expression along with a subgroup of ME/CFS samples from a pre-COVID pandemia collection, raising the question of whether the presence of HERV-W ENV protein, known to induce TLR4-driven immuno- and neuro-pathogenicity, could be a common factor to their overlapping symptoms. Being this the case, HERV-W ENV could constitute a future therapeutic target, following the steps of other neurologic or autoimmune diseases such as multiple sclerosis or diabetes type I. Particularly since ongoing clinical trials assaying HERV-directional therapies based on antiretroviral agents or monoclonal antibodies are showing promising results.The COVID19 pandemia has greatly encouraged the development of vaccines and novel antivirals to control SARS-CoV-2 infection. Based on the promising anti-coronavirus activity observed for a class of anti-influenza H1N1 1,4,4-trisubstituted piperidines, developed in our goup, we performed a SAR analysis of these unique inhibitors that allowed to define the structural elements essential for antiHcoV-229E activity. Four of the best molecules were confirmed to be equally active against SARS-CoV-2. A TOA experiment indicated that these new CoV inhibitors interact at a post virus entry point lying at the stage of viral poly protein processing and the start of viral RNA synthesis. Enzymatic assays were performed with different CoV proteins involved in these processes. The compounds clearly inhibited the nsp5 main protease (Mpro). Although the inhibitory activity was modest, the ability to bind to the catalytic site of Mpro was assessed by in silico studies. The combination of results from TOA, enzymatic assays, resistance selection and in silico molecular modeling allowed us to conclude that the 1,4,4-trisubstituted piperidines represent a structurally novel and unique class of compounds that inhibit CoV Mpro inhibitors via a non-covalent mechanism, making these inhibitors fundamentally different from other Mpro inhibitors represented by the approved drug nirmatrelvir. The five points of diversity make these N-substituted piperidinebased compounds highly versatile and amenable to further rational optimization to maximize their activity and selectivity and gain full insight their antiviral mechanism.6th Innovative Approaches for Identification of Antiviral Agents Summer School September 26th-30th 2022, Santa Margherita di Pula, Sardinia, Ital

A Versatile Class of 1,4,4-Trisubstituted Piperidines Block Coronavirus Replication In Vitro

There is a clear need for novel antiviral concepts to control SARS-CoV-2 infection. Based on the promising anti-coronavirus activity observed for a class of 1,4,4-trisubstituted piperidines, we here conducted a detailed analysis of the structure–activity relationship of these structurally unique inhibitors. Despite the presence of five points of diversity, the synthesis of an extensive series of analogues was readily achieved by Ugi four-component reaction from commercially available reagents. After evaluating 63 analogues against human coronavirus 229E, four of the best molecules were selected and shown to have micromolar activity against SARS-CoV-2. Since the action point was situated post virus entry and lying at the stage of viral polyprotein processing and the start of RNA synthesis, enzymatic assays were performed with CoV proteins involved in these processes. While no inhibition was observed for SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-nsp8 polymerase, nsp14 N7-methyltransferase and nsp16/nsp10 2’-O-methyltransferase, nor the nsp3 papain-like protease, the compounds clearly inhibited the nsp5 main protease (Mpro). Although the inhibitory activity was quite modest, the plausibility of binding to the catalytic site of Mpro was established by in silico studies. Therefore, the 1,4,4-trisubstituted piperidines appear to represent a novel class of non-covalent CoV Mpro inhibitors that warrants further optimization and development.This research was funded by grants from the Spanish MICINN (Projects PID2019-104070RB- C21 and PID2019-104070RB-C22); the Spanish Agencia Estatal Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC, Projects CSIC-PIE-201980E100 and CSIC-PIE-201980E028); the European Union’s Innovative Medicines Initiative (IMI) under Grant Agreement 101005077 [Corona Accelerated R&D in Europe (CARE) project]; and Fundació La Marató de TV3, Spain (Projects No. 201832-30 and No. 202135-30). B.V.L. holds an SB-PhD fellowship from the FWO Research Foundation Flanders (project: 1S66321N)Peer reviewe

Formation continue et parcours professionnels : entre aspirations des salariés et contexte de l’entreprise

« Levier déterminant de la compétitivité des entreprises », « élément structurant de la sécurisation des parcours des personnes », instrument de « liberté de choisir son avenir professionnel », la formation continue est érigée en solution privilégiée pour le marché du travail. Les enjeux de la crise ouverte par la pandémie du Covid 19 pourraient bien aussi se décliner en termes de formation continue, notamment autour des besoins de reconversion. Pourtant, concilier les besoins des entreprises avec les aspirations professionnelles des personnes ne va pas de soi. Les travaux présentés dans cet ouvrage collectif, réalisés dans le cadre du premier groupe d’exploitation du Dispositif d’enquêtes couplées sur les formations et les itinéraires des salariés (Defis), éclairent, chacun à sa façon et sous des angles variés, les multiples enjeux de la formation continue. Ils questionnent la formation des salariés en lien avec leurs aspirations et les parcours professionnels. Ils tentent également de mieux comprendre la manière dont les différentes configurations productives et le contexte des entreprises peuvent influencer leurs pratiques de formation, de recrutement et autres modes d’acquisition des compétences. Conçu comme un lieu d’échanges et de dialogue pluridisciplinaire autour des données Defis, le groupe d’exploitation a réuni des chercheurs issus du Céreq, des universités ou laboratoires CNRS et autres organismes publics. Leurs appartenances disciplinaires sont variées (économie, sociologie, gestion, sciences de l’éducation) et les méthodologies mobilisées associent parfois une approche qualitative à l’analyse des données quantitatives

Innate recognition of bacteria in human milk is mediated by a milk-derived highly expressed pattern recognition receptor, soluble CD14.

Published versio

Synthesis, Structure–Activity Relationships, and Antiviral Profiling of 1-Heteroaryl-2-Alkoxyphenyl Analogs as Inhibitors of SARS-CoV-2 Replication

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the causative agent of COVID-19, has led to a pandemic, that continues to be a huge public health burden. Despite the availability of vaccines, there is still a need for small-molecule antiviral drugs. In an effort to identify novel and drug-like hit matter that can be used for subsequent hit-to-lead optimization campaigns, we conducted a high-throughput screening of a 160 K compound library against SARS-CoV-2, yielding a 1-heteroaryl-2-alkoxyphenyl analog as a promising hit. Antiviral profiling revealed this compound was active against various beta-coronaviruses and preliminary mode-of-action experiments demonstrated that it interfered with viral entry. A systematic structure–activity relationship (SAR) study demonstrated that a 3- or 4-pyridyl moiety on the oxadiazole moiety is optimal, whereas the oxadiazole can be replaced by various other heteroaromatic cycles. In addition, the alkoxy group tolerates some structural diversity

Les entretiens professionnels dans les entreprises après la loi de mars 2014

Des entretiens annuels entre les salariés et leur hiérarchie sont organisés depuis des années dans nombre d’entreprises. Ces entretiens visent surtout à évaluer le travail et gérer la carrière de catégories de salariés prioritaires pour l’entreprise, principalement les cadres. Mais la loi de 2014 a rendu obligatoire, tous les deux ans, un entretien professionnel distinct de l’entretien annuel d’évaluation, dans toutes les entreprises et pour l’ensemble des salariés. Comment cette disposition se traduit-elle dans les entreprises ? Afin d’apprécier la manière dont ces entretiens professionnels s’implantent dans les entreprises, des questions ont été introduites à partir de la deuxième vague d’enquête auprès des salariés du dispositif Defis, conduite à l’automne 2016

Entretiens professionnels, carrières internes et sécurisation des parcours

« Formation », « parcours », « sécurisation », « mobilité », « entretiens »… Tous ces mots appartiennent désormais au vocabulaire courant tant des discours managériaux que syndicaux et politiques. Derrière eux se cachent des dispositifs, des pratiques et des usages multiples, souvent méconnus des non-spécialistes. Tel est, par exemple, le cas des entretiens professionnels. Les entretiens professionnels ont été rendus obligatoires par la loi de mars 2014. Toutes les entreprises sont tenues d..

Utilisation d'anticorps synthétiques minimalistes pour explorer les principes de base de reconnaissance moléculaire aux interfaces protéine-protéine

Les interactions protéine-protéine sont essentielles pour la plupart des processus biologiques. Cependant, les principes de reconnaissance moléculaire sont extrêmement complexes et de nombreuses questions demeurent. Par exemple, quels sont les conditions minimales en termes d acides aminés et de structure moléculaire pour permettre la reconnaissance moléculaire ? L étude des complexes antigène-anticorps a fourni des informations fondamentales sur les interactions protéine-protéine. En particulier, les banques d anticorps synthétiques présentés sur bactériophage permettent de modifier de manière très précise les régions de l anticorps impliquées dans la reconnaissance de l antigène, ce qui permet de rapidement mesurer les effets structuraux et fonctionnels de toutes les mutations possibles au niveau du site de reconnaissance de l antigène. Afin de répondre à certaines des questions énoncées précédemment, nous avons entrepris deux études basées sur des systèmes d anticorps minimalistesAIX-MARSEILLE1-BU Sci.St Charles (130552104) / SudocSudocFranceF