Farmacogen\ue9tica de la Tuberculosis: Nuevo modelo de predicci\uf3n de hepatotoxicidad inducida por f\ue1rmacos antituberculosis

Introducci\uf3n: La hepatotoxicidad inducida por f\ue1rmacos antituberculosis (HIFA) es una reacci\uf3n adversa grave y potencialmente fatal del tratamiento de la tuberculosis (TB). Tres de los cuatro f\ue1rmacos utilizados como terapia de primera l\uednea (isoniacida, rifampicina, pirazinamida), han sido asociados a HIFA. Estudios sobre farmacogen\ue9tica de la TB han asociado el desarrollo de HIFA con variaciones en genes de enzimas que metabolizan estos f\ue1rmacos. Objetivos: Debido a que en Argentina la TB es una enfermedad re-emergente y a la elevada prevalencia de HIFA encontrada en pacientes internados, nos propusimos evaluar la posible asociaci\uf3n de factores ambientales y variantes gen\ue9ticas en enzimas que metabolizan f\ue1rmacos anti-TB con el desarrollo de HIFA. Tambi\ue9n, investigar las posibles interacciones gen-gen y gen-ambiente y su asociaci\uf3n con el desarrollo de HIFA, en una poblaci\uf3n de pacientes con TB hospitalizados de la Ciudad de Buenos Aires. M\ue9todos: Se estudiaron 345 pacientes con TB tratados con f\ue1rmacos anti-TB (96 con HIFA). Se analizaron variables cl\uednicas y demogr\ue1ficas tomadas en fichas de datos. Las variaciones gen\ue9ticas en las enzimas N-acetiltransferasa 2 (NAT2), citocromo P450 2E1 (CYP2E1), glutathione S-transferasa theta 1 (GSTT1) y glutathione S-transferasa mu 1 fueron detectadas por reacci\uf3n en cadena de polimerasa (PCR), secuenciaci\uf3n o PCR-RFLP. Para comparar las posibles variables predictoras entre pacientes con y sin HIFA se utiliz\uf3 un an\ue1lisis de regresi\uf3n log\uedstica binaria. Para estudiar las interacciones gen\ue9ticas y ambientales en asociaci\uf3n con HIFA se utiliz\uf3 el m\ue9todo de reducci\uf3n de la dimensionalidad multifactorial (MDR). Resultados: Este estudio mustra que ser acetilador lento (AL) de NAT-2 [OR (IC95%) = 3,02 (1,82-5,00); p<0,001], ser portador de la variante c2 [OR (IC95%) = 2,16 (1,33-3,51); p = 0,002] o ser portador de la variante A4 de CYP2E1 [OR (IC95%) = 2,13 (1,06-4,29); p = 0,049], y ser mujer [OR (IC95%) = 1,94 (1,20 - 3,14); p = 0,006] resultaron variables predictoras independientes para HIFA. Aquellos pacientes AL que adem\ue1s eran portadores de la variante c2 de CYP2E1 tienen un riesgo mayor [OR (IC95%) = 7.07 (3.34-14.95); p <0,001]. Por primera vez, se identific\uf3 una interacci\uf3n sin\ue9rgica (epistasis) entre GSTT1 y CYP2E1 con mayor riesgo de HIFA. A su vez, se describe por primera vez una significativa interacci\uf3n gen (NAT2 y CYP2E1) - ambiente (sexo) con riesgo aumentado de HIFA [TBA = 0,675, (p = 0,001) y CVC = 10/10]. Es decir que el mejor modelo de predicci\uf3n (67,5%) de HIFA contempla las variables NAT2, CYP2E1 y sexo. Conclusiones: HIFA es una reacci\uf3n adversa potencialmente fatal y prevalente (11% de los pacientes tratados) que conduce a la interrupci\uf3n del f\ue1rmaco. En nuestro estudio, se obtuvo un modelo de predicci\uf3n que clasifica adecuadamente al 67,5% de los pacientes con TB en su riesgo de desarrollar HIFA. Dado el n\ufamero considerable de TB en nuestro pa\ueds, las pruebas farmacogen\ue9ticas y una historia cl\uednica completa podr\uedan ser \ufatiles para reconocer a los pacientes con alto riesgo de sufrir hepatotoxicidad. Estos representan datos nacionales e internacionales in\ue9ditos relacionados a HIFA