PPARα Ligands as Antitumorigenic and Antiangiogenic Agents

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) belong to the nuclear receptor family of ligand-activated transcription factors. This subfamily is composed of three members—PPARα, PPARδ, and PPARγ—that differ in their cell and tissue distribution as well as in their target genes. PPARα is abundantly expressed in liver, brown adipose tissue, kidney, intestine, heart, and skeletal muscle; and its ligands have been used to treat diseases such as obesity and diabetes. The recent finding that members of the PPAR family, including the PPARα, are expressed by tumor and endothelial cells together with the observation that PPAR ligands regulate cell growth, survival, migration, and invasion, suggested that PPARs also play a role in cancer. In this review, we focus on the contribution of PPARα to tumor and endothelial cell functions and provide compelling evidence that PPARα can be viewed as a new class of ligand activated tumor “suppressor” gene with antiangiogenic and antitumorigenic activities. Given that PPAR ligands are currently used in medicine as hypolipidemic drugs with excellent tolerance and limited toxicity, PPARα activation might offer a novel and potentially low-toxic approach for the treatment of tumor-associated angiogenesis and cancer

What is the status of immunotherapy in thyroid neoplasms?

Immunotherapy; Thyroid neoplasms; Tumor mutational burdenInmunoterapia; Neoplasias de la tiroides; Carga mutacional tumoralImmunoteràpia; Neoplàsies de les tiroides; Càrrega mutacional tumoralImmunotherapy has changed the treatment of patients with advanced cancer, with different phase III trials showing durable responses across different histologies. This review focuses on the preclinical and clinical evidence of potential predictive biomarkers of response and efficacy of immunotherapy in thyroid neoplasms. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) staining by immunohistochemistry has shown higher expression in anaplastic thyroid cancer (ATC) compared to other subtypes. The tumor mutational burden in thyroid neoplasms is low but seems to be higher in ATC. Immune infiltrates in the tumor microenvironment (TME) differ between the different thyroid neoplasm subtypes. In general, differentiated thyroid cancer (DTC) has a higher number of tumor-associated lymphocytes and regulatory T cells (Tregs), while ATC and medullary thyroid cancer (MTC) display a high density of tumor-associated macrophages (TAMs). Nevertheless, results from clinical trials with immunotherapy as monotherapy or combinations have shown limited efficacy. Further investigation into new strategies aside from anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)/programmed death 1 (PD-1)/PD-L1 antibodies, validation of predictive biomarkers, and better population selection for clinical trials in thyroid neoplasms is more than needed in the near future

Increased Progression-Free Survival with Cabozantinib Versus Placebo in Patients with Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer Irrespective of Prior Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-Targeted Therapy and Tumor Histology: A Subgroup Analysis of the COSMIC-311 Study

Cabozantinib; Follicular; Thyroid cancerCabozantinib; Fol·licular; Càncer de tiroidesCabozantinib; Folicular; Cáncer de tiroidesBackground: Lenvatinib and sorafenib are standard of care first-line treatments for advanced, radioiodine-refractory (RAIR) differentiated thyroid cancer (DTC). However, most patients eventually become treatment-resistant and require additional therapies. The phase 3 COSMIC-311 study investigated cabozantinib in patients with RAIR DTC who progressed on lenvatinib, sorafenib, or both and showed that cabozantinib provided substantial clinical benefit. Presented in this study is an analysis of COSMIC-311 based on prior therapy and histology. Methods: Patients were randomized 2:1 (stratification: prior lenvatinib [yes/no]; age [≤65, >65 years]) to oral cabozantinib (60 mg tablet/day) or matched placebo. Eligible patients received 1–2 prior vascular endothelial growth factor receptor-targeting tyrosine kinase inhibitors for DTC (lenvatinib or sorafenib required), had a confirmed DTC diagnosis, and were refractory to or ineligible for radioiodine therapy. For this analysis, progression-free survival (PFS) and objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 by a blinded independent radiology committee were evaluated by prior therapy (lenvatinib only, sorafenib only, both) and histology (papillary, follicular, oncocytic, poorly differentiated). Results: Two hundred fifty-eight patients were randomized (170 cabozantinib/88 placebo) who previously received sorafenib only (n = 96), lenvatinib only (n = 102), or both (n = 60). The median follow-up was 10.1 months. The median PFS (months) with cabozantinib/placebo was 16.6/3.2 (sorafenib only: hazard ratio [HR] 0.13 [95% confidence interval, CI, 0.06–0.26]), 5.8/1.9 (lenvatinib only: HR 0.28 [95% CI 0.16–0.48]), and 7.6/1.9 (both: HR 0.27 [95% CI 0.13–0.54]). The ORR with cabozantinib/placebo was 21%/0% (sorafenib only), 4%/0% (lenvatinib only), and 8%/0% (both). Disease histology consisted of 150 papillary and 113 follicular, including 43 oncocytic and 36 poorly differentiated. The median PFS (months) with cabozantinib/placebo was 9.2/1.9 (papillary: HR 0.27 [95% CI 0.17–0.43]), 11.2/2.5 (follicular: HR 0.18 [95% CI 0.10–0.31]), 11.2/2.5 (oncocytic: HR 0.06 [95% CI 0.02–0.21]), and 7.4/1.8 (poorly differentiated: HR 0.18 [95% CI 0.08–0.43]). The ORR with cabozantinib/placebo was 15%/0% (papillary), 8%/0% (follicular), 11%/0% (oncocytic), and 9%/0% (poorly differentiated). Safety outcomes evaluated were consistent with those previously observed for the overall population. Conclusions: Results indicate that cabozantinib benefits patients with RAIR DTC, regardless of prior lenvatinib or sorafenib treatments or histology. Clinical Trial Registration Number: NCT03690388.This work was supported by Exelixis, Inc., Alameda, CA (no grant number). Exelixis was involved in the study design, the collection, analysis, and interpretation of data, the writing of the report, and the decision to submit for publication

Randomized phase II trial of FOLFIRI-panitumumab compared with FOLFIRI alone in patients with RAS wild-type circulating tumor DNA metastatic colorectal cancer beyond progression to first-line FOLFOX-panitumumab: the BEYOND study (GEMCAD 17-01)

Colorectal cancer; Metastatic disease; Liquid biopsyCáncer colorrectal; Enfermedad metastásica; Biopsia líquidaCàncer colorectal; Malaltia metastàtica; Biòpsia líquidaPurpose Panitumumab plus FOLFOX (P-FOLFOX) is standard first-line treatment for RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer. The value of panitumumab rechallenge is currently unknown. We assessed addition of panitumumab to FOLFIRI (P-FOLFIRI) beyond progression to P-FOLFOX in patients with no RAS mutations in liquid biopsy (LB). Methods In this randomized phase II trial, patients were assigned (3:2 ratio) to second-line P-FOLFIRI (arm A) or FOLFIRI alone (arm B). LB for circulating tumor DNA analysis was collected at study entry and at disease progression. Primary endpoint was 6-month progression-free survival. Two-stage Simon design required 85 patients to be included (EudraCT 2017-004519-38). Results Between February 2019 and November 2020, 49 patients were screened (16 RAS mutations in LB detected) and 31 included (18 assigned to arm A and 13 to arm B). The study was prematurely closed due to inadequate recruitment. Serious adverse events were more frequent in arm A (44% vs. 23%). Overall response rate was 33% (arm A) vs. 7.7% (arm B). Six-month progression-free survival rate was 66.7% (arm A) and 38.5% (arm B). Median progression-free survival was 11.0 months (arm A) and 4.0 months (arm B) (hazard ratio, 0.58). At disease progression, RAS or BRAF mutations in LB were found in 4/11 patients (36%) in arm A and 2/10 (20%) in arm B. Conclusions The BEYOND study suggests a meaningful benefit of P-FOLFIRI beyond progression to P-FOLFOX in metastatic colorectal cancer patients with WT RAS status selected by LB. This strategy deserves further investigation.This work was supported by AMGEN S.A

Las familias de SANAA. O cómo Kazuyo Sejima y Ryue Nishizawa responden a sus intereses arquitectónicos mediante secuencias de proyectos

Tras el estudio de la producción arquitectónica de Kazuyo Sejima y Ryue Nishizawa se puede detectar la existencia de diversas temáticas recurrentes en su trabajo, algo que se evidencia en las secuencias de proyectos que comparten características que se definen como “relaciones de parentesco”. Este artículo muestra las relaciones existentes entre diversos proyectos que integran la producción arquitectónica de estos arquitectos japoneses, en base a esta serie de temáticas recurrentes: modos de agrupación y de compartimentación no jerárquicos, neutralización de la estructura, transformaciones geométricas-equivalencias topológicas y parques. Se emplean para ello técnicas de visualización gráfica que dan como resultado la construcción de un árbol taxonómico. Este método de representación muestra 43 de sus proyectos estudiados, las relaciones existentes entre los mismos y las temáticas recurrentes abordadas.After the analysis of the architectonic production of Kazuyo Sejima and Ryue Nishizawa some recurrent themes can be detected, and an evidence of that can be found in sequences of projects that share some characteristics that are defined as “family relationships”. On the basis of a series of categories: non-hierarchical forms of grouping and compartimentalisation, neutralization of the structure, geometric transformations-topological equivalences and parks, this paper shows the existing relations in between a selection of projects by these Japanese architects. Some graphic visualization techniques are employed concluding in a taxonomic tree. This graphic representation method shows 43 of their analyzed projects, the existing relations in between them and the different recurrent themes discussed

La Infraestructura de Datos Espaciales como recurso educativo para el profesorado de la Educación Secundaria Obligatoria. Una propuesta innovativa de formación e-learning.

Los avances en las nuevas Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (TIC), evidentes en materias técnicas y científicas, repercuten directamente en el ámbito educativo. Preparar a los alumnos en el campo de las TIC tiene su base en la formación del profesorado para que utilicen recursos educativos, herramientas metodológicas y soportes tecnológicos en el aula ofreciendo al alumno la posibilidad de informarse, aprender y comunicarse utilizando las TIC. En este contexto, se propone la utilización de las Infraestructuras de Datos Espaciales (IDE) como un recurso educativo en aquellas materias de la Educación Secundaria Obligatoria que abordan contenidos vinculados a la información geográfica y las TIC, lo que implica brindar al profesorado formación en materia de IDE que le permita tener una visión de las posibilidades que ofrecen las mismas como recurso educativo. Con el fin de dar respuesta a la formación del profesorado en materia de IDE y contribuyendo a su difusión en el ámbito educativo se esta desarrollando el proyecto: “Formación e-learning para el profesorado de la Educación Secundaria Obligatoria para utilizar las IDE como recurso educativo”, a través de un convenio de colaboración entre el Instituto Geográfico Nacional de España y la Universidad Politécnica de Madrid

COMPLICACIONES AGUDAS DE LA INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO EN DIABETES MELLITUS

La asociación entre diabetes mellitus (DM) e infección urinaria ya ha sido ampliamente establecida. Sin embargo, la relación entre ambas entidades va más allá de una mera asociación. La infección urinaria en presencia de diabetes mellitus se caracteriza por una mayor tasa de complicaciones, peor pronóstico y la presentación de complicaciones agudas metabólicas en su curso. Además, el aumento de la prevalencia de la diabetes mellitus, la importante carga que suponen las infecciones urinarias para el sistema sanitario y la aparición de nuevos fármacos antidiabéticos que pueden tener efectos sobre las infecciones genitourinarias hacen de este tema un campo novedoso que se va a desarrollar en los próximos años. Objetivo: Valorar el peso de la diabetes mellitus y algunos de sus tratamientos como los novedosos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en el curso de la infección urinaria y su efecto sobre la probabilidad de aparición de complicaciones agudas durante el desarrollo de dicha infección. Material y métodos: Se presenta una revisión no sistemática de la bibliografía especializada en la materia utilizando la base de datos de PubMed y guías de práctica clínica. Reuniendo artículos, guías y otros documentos, se han utilizado un total de 46 fuentes bibliográficas. Resultados y Conclusiones: La diabetes mellitus es el principal factor de riesgo para el desarrollo de una serie de complicaciones agudas relativamente raras en la población general (Pielonefritis enfisematosa, cistitis enfisematosa, gangrena de Fournier…) y también se relaciona con otras situaciones que comprometen el pronóstico del paciente como los abscesos renales, el desarrollo de sepsis, cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar. Si bien en alguna de las citadas situaciones se conoce el mecanismo fisiopatológico que lleva a ellas, en otras todavía se requieren futuras investigaciones para aclarar exactamente qué papel juega la diabetes mellitus en su desarrollo.Palabras clave: Diabetes Mellitus, Infección del tracto urinario complicada, pielonefritis enfisematosa, cistitis enfisematosa, absceso renal, sepsis, gangrena de Fournier<br /

Durvalumab plus tremelimumab for the treatment of advanced neuroendocrine neoplasms of gastroenteropancreatic and lung origin

Cancer immunotherapy; Neuroendocrine cancer; Tumour immunologyImmunoteràpia del càncer; Càncer neuroendocrí; Immunologia tumoralInmunoterapia del cáncer; Cáncer neuroendocrino; Inmunología tumoralSingle immune checkpoint blockade in advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) shows limited efficacy; dual checkpoint blockade may improve treatment activity. Dune (NCT03095274) is a non-randomized controlled multicohort phase II clinical trial evaluating durvalumab plus tremelimumab activity and safety in advanced NENs. This study included 123 patients presenting between 2017 and 2019 with typical/atypical lung carcinoids (Cohort 1), G1/2 gastrointestinal (Cohort 2), G1/2 pancreatic (Cohort 3) and G3 gastroenteropancreatic (GEP) (Cohort 4) NENs; who progressed to standard therapies. Patients received 1500 mg durvalumab and 75 mg tremelimumab for up to 13 and 4 cycles (every 4 weeks), respectively. The primary objective was the 9-month clinical benefit rate (CBR) for cohorts 1-3 and 9-month overall survival (OS) rate for Cohort 4. Secondary endpoints included objective response rate, duration of response, progression-free survival according to irRECIST, overall survival, and safety. Correlation of PD-L1 expression with efficacy was exploratory. The 9-month CBR was 25.9%/35.5%/25% for Cohorts 1, 2, and 3 respectively. The 9-month OS rate for Cohort 4 was 36.1%, surpassing the futility threshold. Benefit in Cohort 4 was observed regardless of differentiation and Ki67 levels. PD-L1 combined scores did not correlate with treatment activity. Safety profile was consistent with that of prior studies. In conclusion, durvalumab plus tremelimumab is safe in NENs and shows modest survival benefit in G3 GEP-NENs; with one-third of these patients experiencing a prolonged OS.This work was supported by the Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos (GETNE). AstraZeneca provided durvalumab and tremelimumab and awarded a grant to GETNE to pay the costs of the study. The funder did not have a role in designing or conducting the study. The authors thank all patients and families, investigators and study staff involved in the DUNE trial; the MFAR Clinical Research team for regulatory, monitoring, and quality assurance activities; Pau Doñate PhD for manuscript and language editing; and Jordi Curto M.Sc. and Arturo Alvarez PhD for statistical support

Creación de una base de datos gráficos (BDG) de modelos geométricos estáticos o dinámicos de prototipos virtuales

La iniciativa de realizar una Base de Datos Gráficos (BDG) disponible desde internet, parte del análisis de los resultados de la asignatura Introducción al diseño mecánico. La BDG permite incorporar, acceder y disponer de imágenes en movimiento para la docencia asistida por ordenador (DAO) de la ingeniería, lo que facilita la comprensión y asimilación del funcionamiento de mecanismos y procesos complejos vinculados al diseño mecánico y simulación de sistemas fluidos, de circuitos hidráulicos y neumáticos, simulación dinámica de prototipos virtuales y visualización de procesos industriales. El interés de la BDG radica en que los profesores de cualquier área de conocimiento pueden buscar y disponer de ejemplos de mecanismos entre los ficheros CAD-3D, CAE, AVI y JPG almacenados en la Base de Datos. Estos ficheros permiten hacer modificaciones de parámetros y visualizar la simulación tridimensional y en movimiento de las modificaciones realizadas, facilitando la comprensión de fenómenos de difícil concepción espacial y permitiendo repetir y almacenar todos los ensayos. Esta BDG ha sido presentada a la convocatoria de proyectos de mejora de la docencia de la UPC y ha recibido una ayuda económica para su realización.Postprint (published version

Formación E-learning para el profesorado de la Educación Secundaria Obligatoria de España para utilizar las Infraestructura de Datos Espaciales como un recurso educativo TIC.

Los avances en las nuevas Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (TIC), evidentes en materias técnicas y científicas, influyen directa o indirectamente en el ámbito educativo. Sin embargo, contribuir desde los distintos niveles educativos a que los alumnos adquieran una preparación en el campo de las TIC requiere una formación previa del profesorado. Tanto desde el punto de vista teórico como práctico, el profesor tiene que conocer los nuevos recursos educativos TIC y las posibilidades de aplicación en aula a través de propuestas didácticas concretas y viables. En este contexto, se propone la utilización de las Infraestructuras de Datos Espaciales (IDE) como un recurso educativo TIC en aquellas materias de la Educación Secundaria Obligatoria que abordan contenidos directa o indirectamente relacionados con la Información Geográfica y las TIC. Para dar respuesta a la formación del profesorado en materia de IDE, tanto desde el punto de vista teórico como práctico, se ha desarrollado el proyecto basado en el Modelo de Diseño Instruccional ADDIE: “Formación e-learning para el profesorado de la Educación Secundaria Obligatoria para utilizar las IDE como recurso educativo”, a través de un Convenio de Colaboración entre el Instituto Geográfico Nacional de España y la Universidad Politécnica de Madrid