Formyl Peptide Receptor as a Novel Therapeutic Target for Anxiety-Related Disorders

Formyl peptide receptors (FPR) belong to a family of sensors of the immune system that detect microbe-associated molecules and inform various cellular and sensorial mechanisms to the presence of pathogens in the host. Here we demonstrate that Fpr2/3-deficient mice show a distinct profile of behaviour characterised by reduced anxiety in the marble burying and light-dark box paradigms, increased exploratory behaviour in an open-field, together with superior performance on a novel object recognition test. Pharmacological blockade with a formyl peptide receptor antagonist, Boc2, in wild type mice reproduced most of the behavioural changes observed in the Fpr2/3(-/-) mice, including a significant improvement in novel object discrimination and reduced anxiety in a light/dark shuttle test. These effects were associated with reduced FPR signalling in the gut as shown by the significant reduction in the levels of p-p38. Collectively, these findings suggest that homeostatic FPR signalling exerts a modulatory effect on anxiety-like behaviours. These findings thus suggest that therapies targeting FPRs may be a novel approach to ameliorate behavioural abnormalities present in neuropsychiatric disorders at the cognitive-emotional interface

Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant on distinct measures of impulsive behavior in rats

Rationale Pathological impulsivity is a prominent feature in several psychiatric disorders, but detailed understanding of the specific neuronal processes underlying impulsive behavior is as yet lacking. Objectives As recent findings have suggested involvement of the brain cannabinoid system in impulsivity, the present study aimed at further elucidating the role of cannabinoid CB1 receptor activation in distinct measures of impulsive behavior. Materials and methods The effects of the selective cannabinoid CB1 receptor antagonist, rimonabant (SR141716A) and agonist WIN55,212-2 were tested in various measures of impulsive behavior, namely, inhibitory control in a five-choice serial reaction time task (5-CSRTT), impulsive choice in a delayed reward paradigm, and response inhibition in a stop-signal paradigm. Results In the 5-CSRTT, SR141716A dose-dependently improved inhibitory control by decreasing the number of premature responses. Furthermore, SR141716A slightly improved attentional function, increased correct response latency, but did not affect other parameters. The CB1 receptor agonist WIN55,212-2 did not change inhibitory control in the 5-CSRTT and only increased response latencies and errors of omissions. Coadministration of WIN55,212-2 prevented the effects of SR141716A on inhibitory control in the 5-CSRTT. Impulsive choice and response inhibition were not affected by SR141716A at any dose, whereas WIN55,212-2 slightly impaired response inhibition but did not change impulsive choice. Conclusions The present data suggest that particularly the endocannabinoid system seems involved in some measures of impulsivity and provides further evidence for the existence of distinct forms of impulsivity that can be pharmacologically dissociated

Reconciling conflicting clinical studies of antioxidant supplementation as HIV therapy: a mathematical approach

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Small, highly reactive molecules called reactive oxygen species (ROS) play a crucial role in cell signalling and infection control. However, high levels of ROS can cause significant damage to cell structure and function. Studies have shown that infection with the human immunodeficiency virus (HIV) results in increased ROS concentrations, which can in turn lead to faster progression of HIV infection, and cause CD4⁺T-cell apoptosis. To counteract these effects, clinical studies have explored the possibility of raising antioxidant levels, with mixed results.</p> <p>Methods</p> <p>In this paper, a mathematical model is used to explore this potential therapy, both analytically and numerically. For the numerical work, we use clinical data from both HIV-negative and HIV-positive injection drug users (IDUs) to estimate model parameters; these groups have lower baseline concentrations of antioxidants than non-IDU controls.</p> <p>Results</p> <p>Our model suggests that increases in CD4⁺T cell concentrations can result from moderate levels of daily antioxidant supplementation, while excessive supplementation has the potential to cause periods of immunosuppression.</p> <p>Conclusion</p> <p>We discuss implications for HIV therapy in IDUs and other populations which may have low baseline concentrations of antioxidants.</p

Definition study on a model to treat drinking water

Er werd een model ontwikkeld dat de zuivering van drinkwater simuleert binnen de beschikbare model- en informatiesysteemomgeving van het RIVM. Dit rapport geeft de methode en de resultaten van een selectie van zuiveringsstappen en stoffen die in het model worden beschouwd. Het model bestaat uit een overall-structuur welke onafhankelijke modules bevat die de zuiveringsstappen representeren. Alle zuiveringsstappen worden gemodelleerd op een simpele empirische manier (gebaseerd op meetgegevens) ; een selectie van de stappen wordt tevens gemodelleerd op basis van relevante proceskennis De mogelijkheden om de betrouwbaarheid van het modelresultaat te bepalen worden nog onderzocht. Het model wordt geprogrammeerd in een MATLAB/SIMULINK omgeving van de PC.Within the framework of the models and information systems now available at the RIVM, a model programmed in the MATLABSimulink Environment (PC) is being developed to simulate the treatment of drinking water. This report gives the method used and results obtained in selecting treatment steps and substances to be considered in the model. The model's overall structure will contain interchangeable modules, which represent treatment steps. All treatment steps will be modelled in a simple empirical way (based on measurements) ; a selection of the steps will also be modelled on the basis of knowledge of the relevant processes. Possibilities for determining the reliability of modelled results have yet to be considered.DGM/DW

The use of surface water for the production of drinking water: prognosis of the health risks

This report documents how future health risks related to an increase in the use of surface water for the production of drinking water have been examined. For a number of pesticides, heavy metals, micro-organisms and disinfection by-products, possible future health risks are determined using the logical approach from the emission of these substances and micro-organisms in the environment up to and including the concentration in drinking water. To gain some insight into the effect of the drinking-water production on (future) drinking-water quality several purification methods were calculated. It may be concluded that the quality of the surface water used for the production of drinking water will improve slightly up to 2020 for pesticides, while for the heavy metals and mic-organisms, hardly any change will occur in the surface-water quality in the same period. Substances (pesticides and heavy metals) barely form a threat to the drinking-water quality. Removal of micro-organisms requires extensive purification, with soil infiltration (with closed extraction) being the most preferable method in the purification scheme. Technical solutions such as membrane filtration and possibly chemical disinfection can also be used. Toxic disinfection by-products exceed the maximum risk levels many times over. This report gives a shapshot view of the aspects on quality of several purification methods according to the 'worst-case' scenario and indicates. The report gives notice of what factors (substances/micro-organisms and purification steps) related to the development of the unclean water quality, considering development of the unclean water quality, might be important in the future.Onderzoek is verricht naar de mogelijke toekomstige gezondheidsrisico's verbonden aan een toename in het gebruik van oppervlaktewater als bron voor drinkwater. Voor een aantal bestrijdingsmiddelen, zware metalen, micro-organismen en desinfectiebijproducten zijn de toekomstige gezondheidsrisico's bepaald met behulp van de ketenbenadering van emissie van deze stoffen en micro-organismen in het milieu tot en met de concentratie in drinkwater. Om inzicht te krijgen in het effect van de drinkwaterbereiding op de (toekomstige) drinkwaterkwaliteit zijn diverse zuiveringsmethoden doorgerekend. Geconcludeerd kan worden dat de kwaliteit van het oppervlaktewater met als functie drinkwater voor de beschouwde bestrijdingsmiddelen in zeer lichte mate zal verbeteren tot 2015, daarentegen zal er voor de zware metalen en micro-oganismen nauwelijks een verandering optreden tot 2020. Stoffen (bestrijdingsmiddelen en zware metalen) vormen nauwelijks een bedreiging voor de drinkwaterkwaliteit. Verwijdering van micro-organismen vereist een uitgebreide zuivering, waarbij een zuivering gebaseerd op bodempassage met gesloten terugwinning de meest gewenste methode is. Als alternatief kunnen technieken als membraanfiltratie en chemische desinfectie worden toegepast. De hoeveelheid gevormde desinfectiebijproducten overschrijdt in veel gevallen de desbetreffende risicogrenzen. Dit rapport geeft een momentopname van de kwaliteitsaspecten van een aantal zuiveringstypen volgens het 'worst-case' scenario. Het geeft aan welke factoren (stoffen/micro-organismen en zuiveringsstappen), gelet op de ontwikkeling van de ruwwaterkwaliteit, in de toekomst een rol zouden kunnen gaan spelen

The use of surface water for the production of drinking water: prognosis of the health risks

Onderzoek is verricht naar de mogelijke toekomstige gezondheidsrisico's verbonden aan een toename in het gebruik van oppervlaktewater als bron voor drinkwater. Voor een aantal bestrijdingsmiddelen, zware metalen, micro-organismen en desinfectiebijproducten zijn de toekomstige gezondheidsrisico's bepaald met behulp van de ketenbenadering van emissie van deze stoffen en micro-organismen in het milieu tot en met de concentratie in drinkwater. Om inzicht te krijgen in het effect van de drinkwaterbereiding op de (toekomstige) drinkwaterkwaliteit zijn diverse zuiveringsmethoden doorgerekend. Geconcludeerd kan worden dat de kwaliteit van het oppervlaktewater met als functie drinkwater voor de beschouwde bestrijdingsmiddelen in zeer lichte mate zal verbeteren tot 2015, daarentegen zal er voor de zware metalen en micro-oganismen nauwelijks een verandering optreden tot 2020. Stoffen (bestrijdingsmiddelen en zware metalen) vormen nauwelijks een bedreiging voor de drinkwaterkwaliteit. Verwijdering van micro-organismen vereist een uitgebreide zuivering, waarbij een zuivering gebaseerd op bodempassage met gesloten terugwinning de meest gewenste methode is. Als alternatief kunnen technieken als membraanfiltratie en chemische desinfectie worden toegepast. De hoeveelheid gevormde desinfectiebijproducten overschrijdt in veel gevallen de desbetreffende risicogrenzen. Dit rapport geeft een momentopname van de kwaliteitsaspecten van een aantal zuiveringstypen volgens het 'worst-case' scenario. Het geeft aan welke factoren (stoffen/micro-organismen en zuiveringsstappen), gelet op de ontwikkeling van de ruwwaterkwaliteit, in de toekomst een rol zouden kunnen gaan spelen.This report documents how future health risks related to an increase in the use of surface water for the production of drinking water have been examined. For a number of pesticides, heavy metals, micro-organisms and disinfection by-products, possible future health risks are determined using the logical approach from the emission of these substances and micro-organisms in the environment up to and including the concentration in drinking water. To gain some insight into the effect of the drinking-water production on (future) drinking-water quality several purification methods were calculated. It may be concluded that the quality of the surface water used for the production of drinking water will improve slightly up to 2020 for pesticides, while for the heavy metals and mic-organisms, hardly any change will occur in the surface-water quality in the same period. Substances (pesticides and heavy metals) barely form a threat to the drinking-water quality. Removal of micro-organisms requires extensive purification, with soil infiltration (with closed extraction) being the most preferable method in the purification scheme. Technical solutions such as membrane filtration and possibly chemical disinfection can also be used. Toxic disinfection by-products exceed the maximum risk levels many times over. This report gives a shapshot view of the aspects on quality of several purification methods according to the 'worst-case' scenario and indicates. The report gives notice of what factors (substances/micro-organisms and purification steps) related to the development of the unclean water quality, considering development of the unclean water quality, might be important in the future.DGM/DW