CTCF knockout in zebrafish induces alterations in regulatory landscapes and developmental gene expression

Coordinated chromatin interactions between enhancers and promoters are critical for gene regulation. The architectural protein CTCF mediates chromatin looping and is enriched at the boundaries of topologically associating domains (TADs), which are sub-megabase chromatin structures. In vitro CTCF depletion leads to a loss of TADs but has only limited effects over gene expression, challenging the concept that CTCF-mediated chromatin structures are a fundamental requirement for gene regulation. However, how CTCF and a perturbed chromatin structure impacts gene expression during development remains poorly understood. Here we link the loss of CTCF and gene regulation during patterning and organogenesis in a ctcf knockout zebrafish model. CTCF absence leads to loss of chromatin structure and affects the expression of thousands of genes, including many developmental regulators. Our results demonstrate the essential role of CTCF in providing the structural context for enhancer-promoter interactions, thus regulating developmental genes

Effectiveness and Safety of the Sequential Use of a Second and Third Anti-TNF Agent in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Results from the Eneida Registry

Background: The effectiveness of the switch to another anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) agent is not known. The aim of this study was to analyze the effectiveness and safety of treatment with a second and third anti-TNF drug after intolerance to or failure of a previous anti-TNF agent in inflammatory bowel disease (IBD) patients. Methods: We included patients diagnosed with IBD from the ENEIDA registry who received another anti-TNF after intolerance to or failure of a prior anti-TNF agent. Results: A total of 1122 patients were included. In the short term, remission was achieved in 55% of the patients with the second anti-TNF. The incidence of loss of response was 19% per patient-year with the second anti-TNF. Combination therapy (hazard ratio [HR], 2.4; 95% confidence interval [CI], 1.8-3; P < 0.0001) and ulcerative colitis vs Crohn''s disease (HR, 1.6; 95% CI, 1.1-2.1; P = 0.005) were associated with a higher probability of loss of response. Fifteen percent of the patients had adverse events, and 10% had to discontinue the second anti-TNF. Of the 71 patients who received a third anti-TNF, 55% achieved remission. The incidence of loss of response was 22% per patient-year with a third anti-TNF. Adverse events occurred in 7 patients (11%), but only 1 stopped the drug. Conclusions: Approximately half of the patients who received a second anti-TNF achieved remission; nevertheless, a significant proportion of them subsequently lost response. Combination therapy and type of IBD were associated with loss of response. Remission was achieved in almost 50% of patients who received a third anti-TNF; nevertheless, a significant proportion of them subsequently lost response

The little skate genome and the evolutionary emergence of wing-like fin appendages

Skates are cartilaginous fish whose novel body plan features remarkably enlarged wing-like pectoral fins that allow them to thrive in benthic environments. The molecular underpinnings of this unique trait, however, remain elusive. Here we investigate the origin of this phenotypic innovation by developing the little skate Leucoraja erinacea as a genomically enabled model. Analysis of a high-quality chromosome-scale genome sequence for the little skate shows that it preserves many ancestral jawed vertebrate features compared with other sequenced genomes, including numerous ancient microchromosomes. Combining genome comparisons with extensive regulatory datasets in developing fins (gene expression, chromatin occupancy and three-dimensional (3D) conformation) we find skate-specific genomic rearrangements that alter the 3D regulatory landscape of genes involved in the planar cell polarity (PCP) pathway. Functional inhibition of PCP signaling resulted in marked reduction of anterior fin size, confirming this pathway as a major contributor of batoid fin morphology. We also identified a fin-specific enhancer that interacts with 3' HOX genes, consistent with the redeployment of Hox gene expression in anterior pectoral fins, and confirmed the potential of this element to activate transcription in the anterior fin using zebrafish reporter assays. Our findings underscore the central role of genome reorganizations and regulatory variation in the evolution of phenotypes, shedding light on the molecular origin of an enigmatic trait

Evolution of the use of corticosteroids for the treatment of hospitalised COVID-19 patients in Spain between March and November 2020: SEMI-COVID national registry

Objectives: Since the results of the RECOVERY trial, WHO recommendations about the use of corticosteroids (CTs) in COVID-19 have changed. The aim of the study is to analyse the evolutive use of CTs in Spain during the pandemic to assess the potential influence of new recommendations. Material and methods: A retrospective, descriptive, and observational study was conducted on adults hospitalised due to COVID-19 in Spain who were included in the SEMI-COVID- 19 Registry from March to November 2020. Results: CTs were used in 6053 (36.21%) of the included patients. The patients were older (mean (SD)) (69.6 (14.6) vs. 66.0 (16.8) years; p < 0.001), with hypertension (57.0% vs. 47.7%; p < 0.001), obesity (26.4% vs. 19.3%; p < 0.0001), and multimorbidity prevalence (20.6% vs. 16.1%; p < 0.001). These patients had higher values (mean (95% CI)) of C-reactive protein (CRP) (86 (32.7-160) vs. 49.3 (16-109) mg/dL; p < 0.001), ferritin (791 (393-1534) vs. 470 (236- 996) µg/dL; p < 0.001), D dimer (750 (430-1400) vs. 617 (345-1180) µg/dL; p < 0.001), and lower Sp02/Fi02 (266 (91.1) vs. 301 (101); p < 0.001). Since June 2020, there was an increment in the use of CTs (March vs. September; p < 0.001). Overall, 20% did not receive steroids, and 40% received less than 200 mg accumulated prednisone equivalent dose (APED). Severe patients are treated with higher doses. The mortality benefit was observed in patients with oxygen saturation </=90%. Conclusions: Patients with greater comorbidity, severity, and inflammatory markers were those treated with CTs. In severe patients, there is a trend towards the use of higher doses. The mortality benefit was observed in patients with oxygen saturation </=90%

Seguimiento de las guías españolas para el manejo del asma por el médico de atención primaria: un estudio observacional ambispectivo

Objetivo Evaluar el grado de seguimiento de las recomendaciones de las versiones de la Guía española para el manejo del asma (GEMA 2009 y 2015) y su repercusión en el control de la enfermedad. Material y métodos Estudio observacional y ambispectivo realizado entre septiembre del 2015 y abril del 2016, en el que participaron 314 médicos de atención primaria y 2.864 pacientes. Resultados Utilizando datos retrospectivos, 81 de los 314 médicos (25, 8% [IC del 95%, 21, 3 a 30, 9]) comunicaron seguir las recomendaciones de la GEMA 2009. Al inicio del estudio, 88 de los 314 médicos (28, 0% [IC del 95%, 23, 4 a 33, 2]) seguían las recomendaciones de la GEMA 2015. El tener un asma mal controlada (OR 0, 19, IC del 95%, 0, 13 a 0, 28) y presentar un asma persistente grave al inicio del estudio (OR 0, 20, IC del 95%, 0, 12 a 0, 34) se asociaron negativamente con tener un asma bien controlada al final del seguimiento. Por el contrario, el seguimiento de las recomendaciones de la GEMA 2015 se asoció de manera positiva con una mayor posibilidad de que el paciente tuviera un asma bien controlada al final del periodo de seguimiento (OR 1, 70, IC del 95%, 1, 40 a 2, 06). Conclusiones El escaso seguimiento de las guías clínicas para el manejo del asma constituye un problema común entre los médicos de atención primaria. Un seguimiento de estas guías se asocia con un control mejor del asma. Existe la necesidad de actuaciones que puedan mejorar el seguimiento por parte de los médicos de atención primaria de las guías para el manejo del asma. Objective: To assess the degree of compliance with the recommendations of the 2009 and 2015 versions of the Spanish guidelines for managing asthma (Guía Española para el Manejo del Asma [GEMA]) and the effect of this compliance on controlling the disease. Material and methods: We conducted an observational ambispective study between September 2015 and April 2016 in which 314 primary care physicians and 2864 patients participated. Results: Using retrospective data, we found that 81 of the 314 physicians (25.8%; 95% CI 21.3–30.9) stated that they complied with the GEMA2009 recommendations. At the start of the study, 88 of the 314 physicians (28.0%; 95% CI 23.4–33.2) complied with the GEMA2015 recommendations. Poorly controlled asthma (OR, 0.19; 95% CI 0.13–0.28) and persistent severe asthma at the start of the study (OR, 0.20; 95% CI 0.12–0.34) were negatively associated with having well-controlled asthma by the end of the follow-up. In contrast, compliance with the GEMA2015 recommendations was positively associated with a greater likelihood that the patient would have well-controlled asthma by the end of the follow-up (OR, 1.70; 95% CI 1.40–2.06). Conclusions: Low compliance with the clinical guidelines for managing asthma is a common problem among primary care physicians. Compliance with these guidelines is associated with better asthma control. Actions need to be taken to improve primary care physician compliance with the asthma management guidelines

Circuito cerrado de televisión y enseñanza

Estudiar la eficacia del CCTV como medio de análisis del acto educativo y como medio de enseñanza. 1. Una clase de tercero de EGB del Centro Piloto. 2. Alumnos de varios cursos de EGB del Centro Experimental Piloto Santo Cáliz, dependiente del ICE de la Universidad Politécnica de Valencia, y alumnos del primer semestre de la misma Universidad. Tres fases: 1. Estudio teórico y experimental de los instrumentos de análisis existentes (análisis de tareas, cuestionario de observación con CCTV, códigos); 2. Elaboración de nuevos instrumentos; 3. Prueba piloto de códigos lingüístico-verbales (elaboración de los códigos lingüístico-verbales, realización de la clase, determinación de los puntos a analizar, aplicación de los códigos y análisis e interpretación). Como todo programa de enseñanza mediante CCTV, cubre las siguientes etapas: I. Fase preparatoria: 1. Objetivos específicos; 2. Programación didáctica; 3. Tratamiento fílmico y guión técnico; 4. Realización y montaje; 5. Visionado crítico; 6. Guía metodológica. II. Aplicación experimental: 1. Descripción de la aplicación; 2. Resultados de las pruebas; 3. Conclusiones. Diseño experimental pretest-posttest de 4 grupos. Grupos A y C: actividades previas, televisión, actividades posteriores (refuerzo). Grupos B y D: televisión. A) Códigos lingüístico-verbales y pruebas objetivas de rendimiento. B) Programas de CCTV, Pruebas de conocimientos básicos, pruebas objetivas de rendimiento. Equipo técnico de CCTV. Análisis de ítems. Representación gráfica. Estudio de significación estadística de medias aritméticas (media de aciertos en cada prueba): 'T' de Student. A) Los códigos son eficaces instrumentos de análisis del acto didáctico. Si unimos a ellos la aplicación de pruebas objetivas pueden detectarse variables intervinientes en el aprendizaje. Se observa la necesidad de incluir nuevos códigos. B) Todos los programas de CCTV han producido efectos positivos en el aprendizaje a excepción del grupo A de tercero de EGB que presenta dificultades específicas en el dominio de las técnicas básicas. La aplicación inmediata de los conocimientos recibidos por CCTV mediante la realización de actividades aumenta el rendimiento, facilita el recuerdo y favorece la transferencia. La densidad de forma de los programas ha de ser reducida, su duración alrededor de los 20 minutos. Se confirma la utilidad de los códigos objetivos para la investigación científico-experimental, la supervisión escolar y el perfeccionamiento del profesorado. Se concluye la eficacia del CCTV como medio de enseñanza y se señala la necesidad del profesor para: 1. Diagnóstico del nivel del grupo en conocimientos básicos; 2. Recuperación de los conocimientos básicos. 3. Aplicación práctica del contenido del programa para su refuerzo; 4. Evaluación y actividades de recuperación.ValenciaBiblioteca de Educación del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte; Calle San Agustín, 5 - 3 Planta; 28014 Madrid; Tel. +34917748000; Fax +34917748026; [email protected]

Dynamics of enhancer chromatin signatures mark the transition from pluripotency to cell specification during embryogenesis

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Infusión espinal: valoración crítica de las guías de práctica clínica con el instrumento AGREE

Objectives: to identify and to evaluate quality levels in clinical practice guidelines (CPGs) on spinal infusion using the AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) tool prior to its possible adaptation to and application in our setting. Material and methods: two authors independently performed a systematic literature search for CPGs. Each selected CPG was evaluated by 4 reviewers using the Spanish-adapted AGREE tool. Six assessment areas were examined for each CPG. Finally, according to criteria suggested by Etxeberría and Rotaeche, a definitive global assessment of each CPG was performed based on score standardization for each area. Results: 13 CPGs were selected for evaluation. In the definitive global assessment 7 CPGs were deemed "non-recommended", 5 were deemed "conditionally recommended", and 1 was considered "highly recommended". All 7 non-recommended CPGs remained below the cutoff in all evaluated areas, all 5 conditionally recommended CPGs reached above the cutoff in two areas, and the one highly recommended CPG reached above the cutoff in 4 areas. Conclusions: the quality assessment of existing CPGs on spinal infusion has revealed a wide margin for improvement in most of them. A critical appraisal of CPG quality is crucial before CPG application is encouraged in our setting.Objetivos: identificar y evaluar los niveles de calidad de las Guías de práctica clínica (GPC) sobre infusión espinal con el instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation), antes de su posible adaptación y aplicación en nuestro entorno. Material y métodos: de forma independiente por dos autores, se realizó una búsqueda bibliográfica sistematizada de las GPC existentes. Cada una de las GPC seleccionadas ha sido evaluada por 4 revisores, utilizando el instrumento AGREE en su versión adaptada al español. En cada GPC, se analizaron seis áreas de valoración. Finalmente, siguiendo los criterios propuestos por Etxeberría y Rotaeche, se ha realizado una valoración global definitiva de cada una de las GPC, basada en la estandarización de las puntuaciones de cada una de las áreas. Resultados: se seleccionaron para su evaluación 13 GPC. En la valoración global definitiva, 7 GPC se consideraron como no recomendadas, 5 como recomendadas con condiciones y 1 como muy recomendada. Las 7 GPC no recomendadas, mayoritariamente, no superaron el punto de corte en ninguna de las áreas evaluadas, las 5 recomendadas con condiciones, lo superaron en dos áreas, y la única muy recomendada lo hizo en 4 de ellas. Conclusiones: la evaluación de la calidad de las GPC publicaciones sobre infusión espinal, ha demostrado un amplio margen de mejora de la mayoría de las mismas. Resulta obligado realizar una valoración crítica sobre la calidad de de las GPC, antes de proponer su aplicación a nuestro entorno

Infusión espinal: valoración crítica de las revisiones sistemáticas publicadas con las herramientas AMSTAR, CASP y OQAQ

Objectives: to perform a critical assessment of systematic reviews (SRs) reported on spinal infusion by using the AMSTAR (A measurement tool to assess systematic reviews), CASP (Critical Appraisal Skills Programme), and OQAQ (Overview Quality Assessment Questionnaire) instruments. Material and methods: a systematic search of the literature was carried out by two authors separately of current SRs using specific literature databases, health agency websites, and a manual search. All selected SRs were assessed by 4 reviewers using the AMSTAR, CASP, and OQAQ tools, which accounts for 12 assessments on each studied review. The final score of the various reviews with each tool was obtained by estimating the mean value of all 4 reviewer scores as well as the median value and 95% confidence interval (95%CI). Results: in all, 24 documents were selected for assessment. They never scored above 50% of the maximum rating possible, 15 SRs using AMSTAR, 10 using CASP, and 12 using OQAQ. Considering the criterion that mean scores should be higher than 60% of the maximum rating possible, which we consider crucial to assess a SR as valid, only 8 of all 24 reviews qualified with these three instruments. Conclusions: a critical assessment of the literature is mandatory avoiding the dazzling effects of labels such as SR or meta-analysis, which often have nothing to do with true evidence-based medicine.Objetivos: realizar una valoración crítica de las revisiones sistemáticas (RS) publicadas sobre infusión espinal, utilizando las herramientas AMSTAR (A measurement tool to assess systematic reviews), CASP (Critical Appraisal Skills Programme) y OQAQ (Overview Quality Assessment Questionnaire). Material y métodos: de forma independiente por dos autores, se realizó una búsqueda bibliográfica sistematizada de las RS existentes, utilizando las bases de datos bibliográficas específicas, las páginas web de las agencias de tecnologías sanitarias y una búsqueda manual. Todas las RS seleccionadas han sido evaluadas por 4 revisores con las herramientas AMSTAR, CASP y OQAQ, lo que suponen 12 valoraciones sobre cada una de las revisiones estudiadas. La valoración final de las distintas revisiones con cada una de las herramientas, se ha obtenido calculando la valoración media de las 4 puntuaciones realizadas por los revisores, así como el valor mediano y el intervalo de confianza al 95% (IC95%). Resultados: se seleccionaron para su evaluación 24 documentos. No superaron el 50% de la valoración máxima posible, 15 RS con la herramienta AMSTAR, 10 con la CASP y 12 con la OQAQ. Teniendo en cuenta el criterio de que la media de las valoraciones supere el 60% de la valoración máxima posible, que creemos básico para considerar como válida una RS, únicamente 8 de las 24 revisiones lo superaron con las tres herramientas. Conclusiones: resulta obligado realizar una valoración crítica de la literatura médica publicada, sin dejarnos deslumbrar por epígrafes como RS o metaanálisis que, en muchos casos, nada tienen que ver con la verdadera medicina basada en la evidencia