Meta-Analysis of Tourette Syndrome and Attention Deficit Hyperactivity Disorder Provides Support for a Shared Genetic Basis

Gilles de la Tourette Sydrome (TS) is a childhood onset neurodevelopmental disorder, characterized phenotypically by the presence of multiple motor and vocal tics. It is often accompanied by multiple psychiatric comorbidities, with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) among the most common. The extensive co-occurrence of the two disorders suggests a shared genetic background. A major step toward the elucidation of the genetic architecture of TS was undertaken by the first TS Genome-wide Association Study (GWAS) reporting 552 SNPs that were moderately associated with TS (p < 1E-3). Similarly, initial ADHD GWAS attempts and meta-analysis were not able to produce genome-wide significant findings, but have provided insight to the genetic basis of the disorder. Here, we examine the common genetic background of the two neuropsychiatric phenotypes, by meta-analyzing the 552 top hits in the TS GWAS with the results of ADHD first GWASs. We identify 19 significant SNPs, with the top four implicated genes being TBC1D7, GUCY1A3, RAP1GDS1, and CHST11. TBCD17 harbors the top scoring SNP, rs1866863 (p:3.23E-07), located in a regulatory region downstream of the gene, and the third best-scoring SNP, rs2458304 (p:2.54E-06), located within an intron of the gene. Both variants were in linkage disequilibrium with eQTL rs499818, indicating a role in the expression levels of the gene. TBC1D7 is the third subunit of the TSC1/TSC2 complex, an inhibitor of the mTOR signaling pathway, with a central role in cell growth and autophagy. The top genes implicated by our study indicate a complex and intricate interplay between them, warranting further investigation into a possibly shared etiological mechanism for TS and ADHD

Targeted Re-Sequencing Approach of Candidate Genes Implicates Rare Potentially Functional Variants in Tourette Syndrome Etiology

Although the genetic basis of Tourette Syndrome (TS) remains unclear, several candidate genes have been implicated. Using a set of 382 TS individuals of European ancestry we investigated four candidate genes for TS (HDC, SLITRK1, BTBD9, and SLC6A4) in an effort to identify possibly causal variants using a targeted re-sequencing approach by next generation sequencing technology. Identification of possible disease causing variants under different modes of inheritance was performed using the algorithms implemented in VAAST. We prioritized variants using Variant ranker and validated five rare variants via Sanger sequencing in HDC and SLITRK1, all of which are predicted to be deleterious. Intriguingly, one of the identified variants is in linkage disequilibrium with a variant that is included among the top hits of a genome-wide association study for response to citalopram treatment, an antidepressant drug with off-label use also in obsessive compulsive disorder. Our findings provide additional evidence for the implication of these two genes in TS susceptibility and the possible role of these proteins in the pathobiology of TS should be revisited

Management team structure and mutual fund performance

We investigate the relationship between performance and portfolio management team structure of open-end mutual funds during 1997-2004. We first analyze differences in performance and risk taking between single-manager and multiple-manager mutual funds and find that the latter underperform the single-manager funds in terms of risk-adjusted returns during the 2001-2004 bear market. This underperformance is more evident among growth-oriented funds. There are no differences observed in the 1997-2000 bull market. Not all multiple-manager funds, however, are managed by pure teams. When we compare the performance of single-manager and pure-team funds we do not find any differences in performance. The underperformance of multiple-manager funds documented in previous studies comes from multiple-manager funds that employ many investment advisors and, therefore, their exact management structure is unknown. We also document differences in management structure reporting between Morningstar and CRSP.Mutual funds Team-manager Single-manager Performance

Η γενετική βάση του συνδρόμου Gilles de la Tourette σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής

Tourette syndrome (TS) is a childhood-onset neuropsychiatric disorder of complex aetiological background with multiple genes interacting with environmental factors to lead to the onset of symptoms. Clinically it is characterized by both multiple motor and at least one vocal tic. In the majority of cases it is accompanied by other comorbidities such as obsessive compulsive disorder, attention deficit hyperactivity disorder and autism spectrum disorders. Over the last two decades, various approaches were implemented from different studies aiming to the identification of susceptibility genes. However, the positive findings from the early studies presented difficulties in replication. This outcome was mainly due to the low power of individual studies, resulting from small sample sizes, analysed in each study. In the present PhD thesis, we attempted to further investigate the involvement of specific genes and regions in the aetiology of TS, for which there has already been positive evidence from previous studies suggesting them as candidates (SLITRK1, HDC, the 42 top SNPs of the 1st TS-GWAS), and also of novel genes which did not have any previous involvement with the syndrome (LHX6 and LHX8). For this purpose, we analysed a particular set of samples in each case, including TS trios but also TS cases and healthy controls depending on the used approach. The majority of samples were of European origin and were collected as parts of collaborative efforts, with many participating countries. Different methods were applied for analysis, such as targeted genotyping of common SNPs followed by investigation for genetic association, analysis of the LD patterns among the studied populations and in some cases meta-analysis including data from other studies. In some cases, our findings provided further support for the original findings that implicated particular genes in TS aetiology. More specifically, we reported possible association of SNPs and haplotypes within the SLITRK1 gene and TS. In addition, we provided further support for the histaminergic hypothesis with the positive association of SNPs and haplotypes in the HDC gene and we also managed to replicate the association signal of rs2060546, which was amongst the top hits of the first genome-wide association study (GWAS) for TS, in an independent sample. Moreover, some of our findings yielded evidence for the possible implication of genes that were not previously involved in TS aetiology (such as LHX6), while in the case of LHX8 we did not detect any significant association signals. In conclusion, the field of TS genetics has greatly improved during the last decades with many different approaches being implemented for the detection of different types of variants across the genome. The next couple of years are very promising for the field of TS genetics since the results of many collaborative efforts are expected.Το Σύνδρομο Tourette (ΣΤ) είναι μια νευροψυχιατρική διαταραχή που εμφανίζεται κατά την παιδική ηλικία, η οποία έχει περίπλοκο αιτιολογικό υπόβαθρο, με πολλά εμπλεκόμενα γονίδια που αλληλοεπιδρούν με περιβαλλοντικούς παράγοντες ώστε να οδηγήσουν στην εμφάνιση των συμπτωμάτων. Από κλινικής πλευράς, χαρακτηρίζεται από πολλαπλά κινητικά και τουλάχιστον ένα φωνητικό τικ. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων συνοδεύεται από άλλες διαταραχές όπως η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας και οι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, ποικίλες προσεγγίσεις εφαρμόστηκαν από διαφορετικές μελέτες, στοχεύοντας στην αναγνώριση γονιδίων προδιάθεσης. Ωστόσο, τα θετικά ευρήματα από τις πρώιμες μελέτες παρουσίασαν δυσκολίες στην επαλήθευσή τους. Το αποτέλεσμα αυτό οφειλόταν κυρίως στη χαμηλή ισχύ των μεμονωμένων μελετών, που προέκυψαν από τα μικρά μεγέθη δειγμάτων, που αναλύθηκαν σε κάθε μελέτη. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, προσπαθήσαμε να διερευνήσουμε περαιτέρω τη συμμετοχή συγκεκριμένων γονιδίων και περιοχών στην αιτιολογία του ΣΤ, για τα οποία έχουν ήδη υπάρξει θετικές ενδείξεις από προηγούμενες μελέτες που τα υπέδειξαν ως υποψήφια γονίδια (SLITRK1, HDC, τα 42 κορυφαία SNPs του 1ου TS-GWAS), καθώς επίσης και νέων γονιδίων που δεν είχαν προηγούμενη εμπλοκή με το σύνδρομο (LHX6 και LHX8). Για το σκοπό αυτό, αναλύσαμε σε κάθε περίπτωση ένα συγκεκριμένο σύνολο δειγμάτων, συμπεριλαμβανομένων πυρηνικών οικογενειών με ΣΤ (υγιείς γονείς και έναν απόγονο που νοσεί) αλλά και ασθενών με ΣΤ και ατόμων ελέγχου ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη προσέγγιση. Τα περισσότερα δείγματα ήταν Ευρωπαϊκής καταγωγής και συλλέχθηκαν μέσω συνεργατικών προσπαθειών, στις οποίες συμμετείχαν πολλές χώρες. Διαφορετικές μέθοδοι εφαρμόστηκαν για την ανάλυση, όπως η στοχευμένη γονοτύπηση κοινών μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs), ακολουθούμενη από διερεύνηση γενετικής συσχέτισης, ανάλυση των προτύπων ανισορροπίας σύνδεσης μεταξύ των μελετώμενων πληθυσμών και σε μερικές περιπτώσεις μετα-ανάλυση συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από άλλες μελέτες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα αποτελέσματά μας παρείχαν περαιτέρω υποστήριξη για τα αρχικά ευρήματα που ενέπλεξαν τα συγκεκριμένα γονίδια στην αιτιολογία του ΣΤ. Ειδικότερα, αναφέραμε πιθανή συσχέτιση μεταξύ SNPs και απλοτύπων εντός του γονιδίου SLITRK1 και του ΣΤ. Επιπλέον, παρείχαμε περαιτέρω υποστήριξη της ισταμινεργικής υπόθεσης με τη θετική συσχέτιση SNPs και απλοτύπων στο γονίδιο HDC, ενώ επίσης καταφέραμε να αναπαραγάγουμε το σήμα συσχέτισης του rs2060546, το οποίο ήταν μεταξύ των κορυφαίων σημάτων της πρώτης μελέτης συσχέτισης σε επίπεδο ολόκληρου του γονιδιώματος (GWAS) για το ΣΤ, σε ένα ανεξάρτητο δείγμα. Επιπλέον, μερικά από τα ευρήματά μας αποτέλεσαν ενδείξεις για την πιθανή εμπλοκή γονιδίων που δεν είχαν προηγουμένως σχετιστεί με την αιτιολογία του ΣΤ (όπως το LHX6), ενώ στην περίπτωση του LHX8 δεν ανιχνεύσαμε σημαντικά σήματα συσχέτισης. Συμπερασματικά, το πεδίο της γενετικής για το ΣΤ έχει βελτιωθεί σημαντικά κατά τις τελευταίες δεκαετίες με πολλές διαφορετικές προσεγγίσεις να εφαρμόζονται για την ανίχνευση διαφορετικών τύπων παραλλαγών στο γονιδίωμα. Τα επόμενα χρόνια είναι πολύ ελπιδοφόρα για τον τομέα της γενετικής για το ΣΤ, καθώς αναμένονται τα αποτελέσματα πολλών συνεργατικών προσπαθειών