A cellular model of Amyotrophic Lateral Sclerosis to study the therapeutic effects of extracellular vesicles from adipose mesenchymal stem cells on microglial activation

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by the progressive degeneration of upper and lower motor neurons (MNs) in the brain and spinal cord, leading to progressive paralysis and death. Increasing evidence indicates that neuroinflammation plays an important role in ALS's pathogenesis and disease progression. Neuroinflammatory responses, primarily driven by activated microglia and astrocytes, and followed by infiltrating peripheral immune cells, contribute to exacerbate/accelerate MN death. In particular, the role of the microglia in ALS remains unclear, partly due to the lack of experimental models that can fully recapitulate the complexity of ALS's pathology. In this study, we developed and characterized a microglial cell line, SIM-A9-expressing human mutant protein Cu+/Zn+ superoxide dismutase_1 (SIM-A9hSOD1(G93A)), as a suitable model in vitro mimicking the microglia activity in ALS. The expression of hSOD1(G93A) in SIM-A9 cells induced a change in their metabolic activity, causing polarization into a pro-inflammatory phenotype and enhancing reactive oxygen species production, which is known to activate cell death processes and apoptosis. Afterward, we used our microglial model as an experimental set-up to investigate the therapeutic action of extracellular vesicles isolated from adipose mesenchymal stem cells (ASC-EVs). ASC-EVs represent a promising therapeutic treatment for ALS due to their neuroprotective and immunomodulatory properties. Here, we demonstrated that treatment with ASC-EVs is able to modulate activated ALS microglia, reducing their metabolic activity and polarizing their phenotype toward an anti-inflammatory one through a mechanism of reduction of reactive oxygen species

TMEM5-associated dystroglycanopathy presenting with CMD and mild limb-girdle muscle involvement

The dystroglycanopathies, which are caused by reduced glycosylation of alpha-dystroglycan, are a heterogeneous group of neurodegenerative disorders characterized by variable brain and skeletal muscle involvement. Recently, mutations in TMEM5 have been described in severe dystroglycanopathies. We present the clinical, molecular and neuroimaging features of an Italian boy who had delayed developmental milestones with mild limb-girdle muscle involvement, bilateral frontotemporal polymicrogyria, moderate intellectual disability, and no cerebellar involvement. He also presented a cochlear dysplasia and harbored a reported mutation (p.A47Rfs*42) in TMEM5, detected using targeted next-generation sequencing. The relatively milder muscular phenotype and associated structural brain abnormalities distinguish this case from previously reported patients with severe dystroglycanopathies and expand the spectrum of TMEM5-associated disorders

Imaging features and ultraearly hematoma growth in intracerebral hemorrhage associated with COVID-19

Purpose: Intracerebral hemorrhage (ICH) is an uncommon but deadly event in patients with COVID-19 and its imaging features remain poorly characterized. We aimed to describe the clinical and imaging features of COVID-19-associated ICH. Methods: Multicenter, retrospective, case-control analysis comparing ICH in COVID-19 patients (COV19\u2009+) versus controls without COVID-19 (COV19\u2009-). Clinical presentation, laboratory markers, and severity of COVID-19 disease were recorded. Non-contrast computed tomography (NCCT) markers (intrahematoma hypodensity, heterogeneous density, blend sign, irregular shape fluid level), ICH location, and hematoma volume (ABC/2 method) were analyzed. The outcome of interest was ultraearly hematoma growth (uHG) (defined as NCCT baseline ICH volume/onset-to-imaging time), whose predictors were explored with multivariable linear regression. Results: A total of 33 COV19\u2009+\u2009patients and 321 COV19\u2009-\u2009controls with ICH were included. Demographic characteristics and vascular risk factors were similar in the two groups. Multifocal ICH and NCCT markers were significantly more common in the COV19\u2009+\u2009population. uHG was significantly higher among COV19\u2009+\u2009patients (median 6.2 mL/h vs 3.1 mL/h, p\u2009=\u20090.027), and this finding remained significant after adjustment for confounding factors (systolic blood pressure, antiplatelet and anticoagulant therapy), in linear regression (B(SE)\u2009=\u20090.31 (0.11), p\u2009=\u20090.005). This association remained consistent also after the exclusion of patients under anticoagulant treatment (B(SE)\u2009=\u20090.29 (0.13), p\u2009=\u20090.026). Conclusions: ICH in COV19\u2009+\u2009patients has distinct NCCT imaging features and a higher speed of bleeding. This association is not mediated by antithrombotic therapy and deserves further research to characterize the underlying biological mechanisms

The risk of stroke recurrence in patients with atrial fibrillation and reduced ejection fraction

Abstract Background: Atrial fibrillation (AF) and congestive heart failure often coexist due to their shared risk factors leading to potential worse outcome, particularly cerebrovascular events. The aims of this study were to calculate the rates of ischemic and severe bleeding events in ischemic stroke patients having both AF and reduced ejection fraction (rEF) (⩽40%), compared to ischemic stroke patients with AF but without rEF. Methods: We performed a retrospective analysis that drew data from prospective studies. The primary outcome was the composite of either ischemic (stroke or systemic embolism), or hemorrhagic events (symptomatic intracranial bleeding and severe extracranial bleeding). Results: The cohort for this analysis comprised 3477 patients with ischemic stroke and AF, of which, 643 (18.3%) had also rEF. After a mean follow-up of 7.5 ± 9.1 months, 375 (10.8%) patients had 382 recorded outcome events, for an annual rate of 18.0%. While the number of primary outcome events in patients with rEF was 86 (13.4%), compared to 289 (10.2%) for the patients without rEF; on multivariable analysis rEF was not associated with the primary outcome (OR 1.25; 95% CI 0.84–1.88). At the end of follow-up, 321 (49.9%) patients with rEF were deceased or disabled (mRS ⩾3), compared with 1145 (40.4%) of those without rEF; on multivariable analysis, rEF was correlated with mortality or disability (OR 1.35; 95% CI 1.03–1.77). Conclusions: In patients with ischemic stroke and AF, the presence of rEF was not associated with the composite outcome of ischemic or hemorrhagic events over short-term follow-up but was associated with increased mortality or disability

Studio di associazione tra polimorfismi di geni della via metabolica dei folati e malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (MA) è un disordine neurodegenerativo che rappresenta da solo due terzi di tutte le forme di demenza, caratterizzato clinicamente da una progressiva perdita di memoria e da un deterioramento delle funzioni intellettive. L’eziologia della malattia è tuttora sconosciuta; in una piccola percentuale dei casi (5%) la malattia segue una modalità di trasmissione autosomica-dominante e vede coinvolte mutazioni causative a carico di alcuni geni implicati nel metabolismo della beta amiloide. Nella maggior parte dei casi la malattia ha invece carattere sporadico e mostra una patogenesi complessa, in gran parte sconosciuta. Studi epidemiologici hanno dimostrato una chiara associazione tra deficit dei folati, iperomocisteinemia e disturbi cognitivi tipici della malattia di Alzheimer. I folati assunti dalla dieta vengono assorbiti attivamente a livello dell’intestino tenue grazie al carrier dei folati ridotto (RFC). Non è noto come il polimorfismo RFC-1 G80A (che porta alla sostituzione di un’arginina con un’istidina) influenzi la funzione della proteina ed esistono dati discordanti circa l’effetto di questo sui livelli plasmatici di omocisteina e folati. L’enzima metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) catalizza la conversione del 5,10-metilen-tetraidrofolato in 5-metilen-tetraidrofolato, reazione necessaria per la rimetilazione (vitamina B12 dipendente) dell’omocisteina in metionina. Il polimorfismo MTHFR C677T (che porta alla sostituzione di una citosina con una timina) determina una riduzione del 50% dell’attività dell’enzima. Il gene della timidilato sintasi (TYMS) codifica per una proteina che catalizza la metilazione del deossiuridilato (dUMP) a deossitimidilato (dTMP), mediante la donazione del gruppo metilico da parte del 5,10-metilentetraidrofolato (5,10MTHF); nel promotore di tale gene è presente un polimorfismo costituito da una doppia o tripla ripetizione in tandem di 28 bp che può influire sull’espressione della proteina. Lo scopo di questa tesi è quello di valutare una possibile associazione tra i polimorfismi dei geni coinvolti nella via metabolica dei folati, quali RFC-1 G80A, MTHFR C677T, TYMS ripetizione di 28 bp, e il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer

Giudizio dei turisti sulla sicurezza e sulle criticità ambientali delle spiagge italiane

Le spiagge sono esposte a diversi pericoli, molti dei quali non noti o percepiti dagli utenti della spiaggia (McCool et al., 2008). I rischi legati alla frequentazione delle coste sono associati all'accesso alla spiaggia in particolare se rocciosa, alle correnti di ritorno, alla presenza di strutture pericolose ed al traffico dei natanti. Ma è l’andare a nuoto che determina la maggior parte degli incidenti: 360 morti per annegamento nel 2015 in Italia (Istat, 2015). Nel 2017 è stata condotta un’indagine sulla percezione del salvamento e di altre tematiche ambientali in 14 spiagge italiane. Il questionario distribuito ai turisti, su modello utilizzato da Rodella et al (2017), era focalizzato sui seguenti temi: profilo dell’utente, cambiamenti climatici, effetti del turismo sull’ambiente ed inquinamento, valutazione di servizi, sicurezza e salvamento (segnalazione pericoli, uso del defibrillatore, valutazione sicurezza, altro). Dai risultati dei 719 questionari raccolti emerge che il profilo medio del turista corrisponde ad una persona tra i 41 ed i 65 anni che frequenta abitualmente la stessa spiaggia e per periodi lunghi anche se non vi risiede. I principali motivi della vacanza sono legati alle caratteristiche del mare, della spiaggia e della ricerca di tranquillità. Solo il 3% degli utenti evidenzia come la sicurezza nella balneazione rappresenti un elemento importante che ha guidato la sua scelta. I turisti sono sensibili alle questioni ambientali ed imputano al turismo di massa la maggior parte dell’inquinamento e del traffico prodotti nelle fasce costiere. Sono inoltre a conoscenza dei fenomeni relativi ai cambiamenti climatici ed ai loro effetti. Tra le principali criticità emerse vi sono l’affollamento ed il rumore in spiaggia, mentre sono apprezzati l’accesso ed i servizi in generale. La sorveglianza delle spiagge è generalmente valutata in maniera molto buona o ottima (73% degli utenti), anche per la presenza di torrette di salvataggio, cassette per il primo soccorso e per la bassa presenza di pericoli percepiti dagli utenti (in particolare strutture pericolose, buche, correnti). Il 50% degli utenti afferma che la sicurezza in spiaggia compete al bagnino, al comune e ai vigili urbani per il 24% ed al gestore per il 17%. Gli utenti, inoltre, indicano le bandiere come principale metodo di segnalazione dei pericoli e ne conoscono il significato, in particolare della bandiera rossa (oltre il 90%). Il 91% degli utenti dichiara che anche le spiagge libere dovrebbero essere munite di un servizio di salvataggio, nonostante la loro buona conoscenza delle tecniche di primo soccorso, in quanto ritengono fondamentale il servizio soprattutto nel momento del bagno in mare. Infine, la presenza del defibrillatore in spiaggia è molto importante per l’80% degli utenti. L’analisi dei dati dei questionari, unitamente ad altre informazioni raccolte (tipologia di spiaggia, flussi turistici, ecc.), fornisce un quadro sulle criticità gestionale degli arenili, sul salvamento, sulla conoscenza delle tecniche di intervento per il primo soccorso e sull’inquinamento

Giudizio dei turisti sulla sicurezza e sulle criticità ambientali delle spiagge italiane

Le spiagge sono esposte a diversi pericoli, molti dei quali non noti o percepiti dagli utenti della spiaggia (McCool et al., 2008). I rischi legati alla frequentazione delle coste sono associati all'accesso alla spiaggia in particolare se rocciosa, alle correnti di ritorno, alla presenza di strutture pericolose ed al traffico dei natanti. Ma è l’andare a nuoto che determina la maggior parte degli incidenti: 360 morti per annegamento nel 2015 in Italia (Istat, 2015). Nel 2017 è stata condotta un’indagine sulla percezione del salvamento e di altre tematiche ambientali in 14 spiagge italiane. Il questionario distribuito ai turisti, su modello utilizzato da Rodella et al (2017), era focalizzato sui seguenti temi: profilo dell’utente, cambiamenti climatici, effetti del turismo sull’ambiente ed inquinamento, valutazione di servizi, sicurezza e salvamento (segnalazione pericoli, uso del defibrillatore, valutazione sicurezza, altro). Dai risultati dei 719 questionari raccolti emerge che il profilo medio del turista corrisponde ad una persona tra i 41 ed i 65 anni che frequenta abitualmente la stessa spiaggia e per periodi lunghi anche se non vi risiede. I principali motivi della vacanza sono legati alle caratteristiche del mare, della spiaggia e della ricerca di tranquillità. Solo il 3% degli utenti evidenzia come la sicurezza nella balneazione rappresenti un elemento importante che ha guidato la sua scelta. I turisti sono sensibili alle questioni ambientali ed imputano al turismo di massa la maggior parte dell’inquinamento e del traffico prodotti nelle fasce costiere. Sono inoltre a conoscenza dei fenomeni relativi ai cambiamenti climatici ed ai loro effetti. Tra le principali criticità emerse vi sono l’affollamento ed il rumore in spiaggia, mentre sono apprezzati l’accesso ed i servizi in generale. La sorveglianza delle spiagge è generalmente valutata in maniera molto buona o ottima (73% degli utenti), anche per la presenza di torrette di salvataggio, cassette per il primo soccorso e per la bassa presenza di pericoli percepiti dagli utenti (in particolare strutture pericolose, buche, correnti). Il 50% degli utenti afferma che la sicurezza in spiaggia compete al bagnino, al comune e ai vigili urbani per il 24% ed al gestore per il 17%. Gli utenti, inoltre, indicano le bandiere come principale metodo di segnalazione dei pericoli e ne conoscono il significato, in particolare della bandiera rossa (oltre il 90%). Il 91% degli utenti dichiara che anche le spiagge libere dovrebbero essere munite di un servizio di salvataggio, nonostante la loro buona conoscenza delle tecniche di primo soccorso, in quanto ritengono fondamentale il servizio soprattutto nel momento del bagno in mare. Infine, la presenza del defibrillatore in spiaggia è molto importante per l’80% degli utenti. L’analisi dei dati dei questionari, unitamente ad altre informazioni raccolte (tipologia di spiaggia, flussi turistici, ecc.), fornisce un quadro sulle criticità gestionale degli arenili, sul salvamento, sulla conoscenza delle tecniche di intervento per il primo soccorso e sull’inquinamento