O-N-acetilglucosaminación y disfunción del sistema de fosforilación oxidativa en el Alzheimer: relación y abordaje terapéutico

La enfermedad de Alzheimer, actualmente sin tratamiento efectivo, sigue constituyendo un enigma más de un siglo tras su descubrimiento. Aunque sus dos manifestaciones distintivas, las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares de tau, han sido ampliamente estudiadas, se desconocen las causas que subyacen a su aparición y provocan la neurodegeneración. En las últimas décadas, las investigaciones en este campo han arrojado nuevas perspectivas sobre su fisiopatología, apuntando a alteraciones celulares y metabólicas compartidas por los pacientes de alzhéimer: la alteración del metabolismo de glucosa y de la O-N-acetilglucosaminación (un tipo de O-glicosilación) y la disfunción mitocondrial. En primer lugar, hay evidencias sobre cómo el hipometabolismo cerebral de glucosa propicia un descenso en los niveles de O-N-acetilglucosaminación, y, con ello, favorece la agregación de tau y los péptidos β-amiloides. Por otra parte, se han detectado anomalías mitocondriales a nivel del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) que comprometen el metabolismo energético y el equilibrio redox celular y pueden ser acrecentadas por la presencia de los agregados proteicos. Aunque estas dos alteraciones han sido estudiadas fundamentalmente por separado, se plantea la posibilidad de que se estén influenciando mutuamente, y, que, en última instancia, la disfunción mitocondrial afecte profundamente a la O-N-acetilglucosaminación. Su conexión más relevante es la ruta de biosíntesis de novo de pirimidinas, cuya dependencia del sistema OXPHOS la hace especialmente vulnerable ante su disfunción. Un déficit de esta ruta tiene profundas consecuencias sobre la viabilidad neuronal, por lo que se propone un abordaje terapéutico que rescate las carencias derivadas.<br /

Fosforilación oxidativa y proteinopatías neurodegenerativas

Numerosos indicios sugieren que alteraciones del sistema de fosforilación oxidativa están implicadas en la patogénesis de las dos enfermedades neurodegenerativas más comunes, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Estas enfermedades pueden ser definidas como proteinopatías neurodegenerativas. En ellas se producen alteraciones estructurales, y errores de plegamiento, de determinadas proteínas. La oligomerización del péptido β-amiloide y la proteína tau hiperfosforilada contribuyen al fenotipo observado en la enfermedad de Alzheimer y la de la proteína α-sinucleína contribuye al de la enfermedad de Parkinson. Las proteínas mal plegadas pueden afectar adversamente la fosforilación oxidativa pero, igualmente, una alteración de la fosforilación oxidativa puede provocar la sobreproducción y la oligomerización de estas proteínas. Por tanto, es plausible que ambos eventos dañinos interactúen y, junto con los factores genéticos y ambientales que desencadenan estos mecanismos, culminen en degeneración y muerte neuronal, ya que las neuronas son particularmente sensibles a esta disfunción metabólica.Para analizar la influencia de la disfunción mitocondrial sobre la acumulación tóxica de tau hiperfosforilada y α-sinucleína, se han utilizado líneas celulares con distintas proteínas mitocondriales mutadas, como son la DNA polimerasa, la proteína ribosomal S12 y la proteína de Rieske. Además, se han realizado tratamientos con azidotimidina, linezolid y atovacuona, que afectan a los mismos procesos que estas proteínas mutantes, y que son drogas administradas actualmente para el tratamiento de otras enfermedades.Tanto en el análisis por Western blot de tau fosforilada como de α-sinucleína se observa un nuevo patrón de bandas en las células con déficits mitocondriales. Estos resultados parecen indicar que alteraciones en el sistema OXPHOS pueden intervenir en una agregación proteica perjudicial para la célula.<br /