Genome-wide analyses reveal shared genetic architecture and novel risk loci between opioid use disorder and general cognitive ability

Background Opioid use disorder (OUD), a serious health burden worldwide, is associated with lower cognitive function. Recent studies have demonstrated a negative genetic correlation between OUD and general cognitive ability (COG), indicating a shared genetic basis. However, the specific genetic variants involved, and the underlying molecular mechanisms remain poorly understood. Here, we aimed to quantify and identify the genetic basis underlying OUD and COG. Methods We quantified the extent of genetic overlap between OUD and COG using a bivariate causal mixture model (MiXeR) and identified specific genetic loci applying conditional/conjunctional FDR. Finally, we investigated biological function and expression of implicated genes using available resources. Results We estimated that ~94% of OUD variants (4.8k out of 5.1k variants) also influence COG. We identified three novel OUD risk loci and one locus shared between OUD and COG. Loci identified implicated biological substrates in the basal ganglia. Conclusion We provide new insights into the complex genetic risk architecture of OUD and its genetic relationship with COG.publishedVersio

The clinical course of comorbid substance use disorder and attention deficit/hyperactivity disorder: protocol and clinical characteristics of the INCAS study

Abstract Background: Substance use disorders (SUD) often co-occur with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Although the short-term effects of some specific interventions have been investigated in randomized clinical trials, little is known about the long-term clinical course of treatment-seeking SUD patients with comorbid ADHD. Aims: This paper presents the protocol and baseline clinical characteristics of the International Naturalistic Cohort Study of ADHD and SUD (INCAS) designed and conducted by the International Collaboration on ADHD and Substance Abuse (ICASA) foundation. The overall aim of INCAS is to investigate the treatment modalities provided to treatment-seeking SUD patients with comorbid ADHD, and to describe the clinical course and identify predictors for treatment outcomes. This ongoing study employs a multicentre observational prospective cohort design. Treatment-seeking adult SUD patients with comorbid ADHD are recruited, at 12 study sites in nine different countries. During the follow-up period of nine months, data is collected through patient files, interviews, and self-rating scales, targeting a broad range of cognitive and clinical symptom domains, at baseline, four weeks, three months and nine months. Results: A clinically representative sample of 578 patients (137 females, 441 males) was enrolled during the recruitment period (June 2017-May 2021). At baseline, the sample had a mean age (SD) of 36.7 years (11.0); 47.5% were inpatients and 52.5% outpatients; The most prevalent SUDs were with alcohol 54.2%, stimulants 43.6%, cannabis 33.1%, Abstract Background: Substance use disorders (SUD) often co-occur with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Although the short-term effects of some specific interventions have been investigated in randomized clinical trials, little is known about the long-term clinical course of treatment-seeking SUD patients with comorbid ADHD. Aims: This paper presents the protocol and baseline clinical characteristics of the International Naturalistic Cohort Study of ADHD and SUD (INCAS) designed and conducted by the International Collaboration on ADHD and Substance Abuse (ICASA) foundation. The overall aim of INCAS is to investigate the treatment modalities provided to treatment-seeking SUD patients with comorbid ADHD, and to describe the clinical course and identify predictors for treatment outcomes. This ongoing study employs a multicentre observational prospective cohort design. Treatment-seeking adult SUD patients with comorbid ADHD are recruited, at 12 study sites in nine different countries. During the follow-up period of nine months, data is collected through patient files, interviews, and self-rating scales, targeting a broad range of cognitive and clinical symptom domains, at baseline, four weeks, three months and nine months. Results: A clinically representative sample of 578 patients (137 females, 441 males) was enrolled during the recruitment period (June 2017-May 2021). At baseline, the sample had a mean age (SD) of 36.7 years (11.0); 47.5% were inpatients and 52.5% outpatients; The most prevalent SUDs were with alcohol 54.2%, stimulants 43.6%, cannabis 33.1%, and opioids 14.5%. Patients reported previous treatments for SUD in 71.1% and for ADHD in 56.9%. Other comorbid mental disorders were present in 61.4% of the sample: major depression 31.5%, post-traumatic stress disorder 12.1%, borderline personality disorder 10.2%. Conclusions: The first baseline results of this international cohort study speak to its feasibility. Data show that many SUD patients with comorbid ADHD had never received treatment for their ADHD prior to enrolment in the study. Future reports on this study will identify the course and potential predictors for successful pharmaceutical and psychological treatment outcomes

Facteurs de risque clinique et génétique des tentatives de suicide dans les addictions complexes

Substance use disorders (SUD) are world leaders in disability and cost, according to studies by the World Health Organization (WHO). Their morbidity and mortality partly relates to suicide and suicide attempts (SA), which are heterogeneous phenotypes whose clinical and genetic risk factors of severity and recurrence are almost unknown in SUD. Yet, this knowledge is crucial to better identify those at risk of suicide death and to improve prevention in this highly exposed population. To address these unmet needs, we studied the associations between complex SUD and SA in four cohorts of patients entering specialized care for either SUD or bipolar disorder (BD). All were characterized for their clinical history (age of onset of disorders, symptom levels, number of relapses, comorbidity, presence / number of TS and characteristics of the most severe) and both early (traumas in childhood, parenting styles) and late environmental factors (marital status, school level) using standardized tools. We hypothesized that (i) the majority of the associations found would depend on the type of SA and gender and (ii) tobacco smoking could be a common factor of SA in these samples. Our first studies involved 95 Caucasian patients in stable remission of their opiate addiction under methadone (Icick et al., 2015a & 2015b). We did not find any association between the presence of lifetime SA and allelic frequencies of a single nucleotide polymorphism (SNP) of the genes coding respectively for: (i) type 1 mu opioid receptor (OPRM1) and (ii) the type 1 cannabinoid receptor (CNR1) identified on a TaqMan® probe. Then, 433 patients seeking treatment for SUD were studied (Icick et al., 2017). This helped to refine our suicidal phenotypes of interest by identifying the factors associated with severe (potential lethal or medically managed) and recurrent SA, compared to non-severe or single SA and absence of SA, simultaneously by bivariate (p = 0.025) and regression (p <0.05) analyses stratified by gender. We confirmed the significant association of SA as a whole with the female sex, which was not the case for severe SA, which concerned the majority (59%) of the 135 suicide attempters (31%). Two main substances came up: heavy tobacco smoking and addiction in men with non-severe SA, and benzodiazepine addiction with (i) non-severe and recurrent SA in women and (ii) severe SA in men. We continued our investigations in two cohorts of 916 and 616 patients seeking treatment for BD (Lagerberg, Icick et al., 2016, Icick et al., 2017). In these patients, higher exposure to tobacco was associated with SA as a whole (37% and 36% of patients), especially in men; as was the use of benzodiazepines. Tobacco addiction, alone or combined with cannabis, was associated with recurrent SA. Overall, according to our studies, severe and recurrent SA did not share the risk factors for less severe SA, with clear gender differences. Alcohol addiction was associated with SA in the "BD" cohorts but not the "SUD" cohorts. Within the limitations of retrospective assessment, of some small subgroups and of heterogeneous inclusion criteria, we were able to identify subgroups of patients with marked suicidal risk, whose correlates were often curable. Finally, we performed a preliminary genetic analysis of five candidate biological pathways on a pangenomic DNA chip in 283 Caucasian patients of the "SUD" cohort. This confirmed the absence of association of SA with CNR1 and OPRM1 but suggested an association with an SNP of the gene encoding the Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) type 3 (NTRK3) (corrected p = 0.07), pending extension to the entire cohort.Les troubles liés à l'usage de substances (TUS) sont, dans le monde, aux premiers rangs des maladies en terme de handicap et de coût, selon les études de l'Organisation Mondiale de la Santé. Leur morbi-mortalité est en partie liée aux suicides et tentatives de suicide (TS), phénotypes hétérogènes dont les facteurs de risque cliniques et génétiques de sévérité et récurrence sont quasi-inconnus dans les TUS. Or cette connaissance est cruciale pour mieux identifier les sujets à risque de décès par suicide et améliorer la prévention dans cette population très exposée. Pour répondre à ce besoin, nous avons étudié les associations entre TS et TUS complexes dans quatre cohortes de patients entrés en soins spécialisés soit pour TUS, soit pour trouble bipolaire (TB). Tous ont été caractérisés pour leur histoire clinique (âge de début des troubles, niveaux de symptômes, nombre de rechutes, comorbidité, présence/nombre de TS et caractéristiques de la plus sévère) et environnementale précoce (traumas dans l'enfance, styles parentaux) et tardive (statut marital, niveau scolaire) au moyen d'outils standardisés. Nos hypothèses étaient que (i) la majorité des associations retrouvées dépendraient du type de TS et du genre et (ii) le tabagisme pourrait être un facteur commun aux TS dans ces échantillons. Nos premières études concernaient 95 patients Caucasiens en rémission stable de leur addiction aux opiacés sous méthadone (Icick et al., 2015a & 2015b). Elles ne retrouvaient pas d'association entre la présence d'une TS sur la vie et les fréquences alléliques d'un polymorphisme nucléotidique simple (SNP) des gènes codant respectivement pour: (i) le récepteur opioïde mu de type 1 (OPRM1) et (ii) le récepteur cannabinoïde de type 1 (CNR1) identifiés sur sonde TaqMan®. Ensuite, 433 patients recrutés pour leurs TUS multiples ont été étudiés (Icick et al., 2017). Cela a permis d'affiner nos phénotypes suicidaires d'intérêt, en identifiant les facteurs associés aux TS sévères (létalité potentielle ou constatée médicalement) et aux TS récurrentes, comparés aux TS non sévères ou uniques et à l'absence de TS, simultanément par des analyses bivariées (p=0,025) et de régression (p<0,05), stratifiées sur le genre. Nous avons confirmé l'association significative des TS dans leur ensemble avec le sexe féminin, ce qui n'était pas le cas pour les TS sévères, majoritaires (59%) parmi les 135 suicidants (31%). Deux substances à risque ont émergé: addiction et forte consommation de tabac chez les hommes avec TS non sévères, et addiction aux benzodiazépines avec TS non sévères et récurrentes chez les femmes et TS sévères chez les hommes. Nous avons poursuivi nos explorations dans deux cohortes de 916 et 616 patients consultant pour TB (Lagerberg, Icick et al. 2016, Icick et al. 2017). Chez ces patients, l'exposition forte au tabac était associée aux TS dans leur ensemble (37% et 36% des patients), notamment chez les hommes, tout comme la prise de benzodiazépines. L'addiction au tabac, seul ou associé au cannabis, était associée aux TS récurrentes. D'après nos études, TS sévères et TS récurrentes ne partageaient donc pas les facteurs de risque des TS moins sévères, avec de nettes différences de genre. L'addiction à l'alcool était associée aux TS dans les cohortes "TB" mais pas la cohorte "TUS". Au-delà du caractère rétrospectif des évaluations, de la taille réduite de certains sous-groupes et de critères d'inclusion hétérogènes, nous avons pu identifier des sous-groupes de patients à risque suicidaire, dont les déterminants étaient souvent curables. L'analyse génétique préliminaire de cinq voies biologiques candidates sur puce ADN pangénomique chez 283 patients Caucasiens de la cohorte "TUS" a déjà confirmé l'absence d'association des TS avec CNR1 et OPRM1 et suggéré un lien (p corrigé=0,07) avec un SNP du gène codant pour le récepteur de type 3 (NTRK3) au Brain Derived Neurotrophic factor (BDNF), dans l'attente d'une l'extension à l'ensemble de la cohorte

Clinical and genetic risk factors for suicide attempts in complex substance use disorders

Les troubles liés à l'usage de substances (TUS) sont, dans le monde, aux premiers rangs des maladies en terme de handicap et de coût, selon les études de l'Organisation Mondiale de la Santé. Leur morbi-mortalité est en partie liée aux suicides et tentatives de suicide (TS), phénotypes hétérogènes dont les facteurs de risque cliniques et génétiques de sévérité et récurrence sont quasi-inconnus dans les TUS. Or cette connaissance est cruciale pour mieux identifier les sujets à risque de décès par suicide et améliorer la prévention dans cette population très exposée. Pour répondre à ce besoin, nous avons étudié les associations entre TS et TUS complexes dans quatre cohortes de patients entrés en soins spécialisés soit pour TUS, soit pour trouble bipolaire (TB). Tous ont été caractérisés pour leur histoire clinique (âge de début des troubles, niveaux de symptômes, nombre de rechutes, comorbidité, présence/nombre de TS et caractéristiques de la plus sévère) et environnementale précoce (traumas dans l'enfance, styles parentaux) et tardive (statut marital, niveau scolaire) au moyen d'outils standardisés. Nos hypothèses étaient que (i) la majorité des associations retrouvées dépendraient du type de TS et du genre et (ii) le tabagisme pourrait être un facteur commun aux TS dans ces échantillons. Nos premières études concernaient 95 patients Caucasiens en rémission stable de leur addiction aux opiacés sous méthadone (Icick et al., 2015a & 2015b). Elles ne retrouvaient pas d'association entre la présence d'une TS sur la vie et les fréquences alléliques d'un polymorphisme nucléotidique simple (SNP) des gènes codant respectivement pour: (i) le récepteur opioïde mu de type 1 (OPRM1) et (ii) le récepteur cannabinoïde de type 1 (CNR1) identifiés sur sonde TaqMan®. Ensuite, 433 patients recrutés pour leurs TUS multiples ont été étudiés (Icick et al., 2017). Cela a permis d'affiner nos phénotypes suicidaires d'intérêt, en identifiant les facteurs associés aux TS sévères (létalité potentielle ou constatée médicalement) et aux TS récurrentes, comparés aux TS non sévères ou uniques et à l'absence de TS, simultanément par des analyses bivariées (p=0,025) et de régression (p<0,05), stratifiées sur le genre. Nous avons confirmé l'association significative des TS dans leur ensemble avec le sexe féminin, ce qui n'était pas le cas pour les TS sévères, majoritaires (59%) parmi les 135 suicidants (31%). Deux substances à risque ont émergé: addiction et forte consommation de tabac chez les hommes avec TS non sévères, et addiction aux benzodiazépines avec TS non sévères et récurrentes chez les femmes et TS sévères chez les hommes. Nous avons poursuivi nos explorations dans deux cohortes de 916 et 616 patients consultant pour TB (Lagerberg, Icick et al. 2016, Icick et al. 2017). Chez ces patients, l'exposition forte au tabac était associée aux TS dans leur ensemble (37% et 36% des patients), notamment chez les hommes, tout comme la prise de benzodiazépines. L'addiction au tabac, seul ou associé au cannabis, était associée aux TS récurrentes. D'après nos études, TS sévères et TS récurrentes ne partageaient donc pas les facteurs de risque des TS moins sévères, avec de nettes différences de genre. L'addiction à l'alcool était associée aux TS dans les cohortes "TB" mais pas la cohorte "TUS". Au-delà du caractère rétrospectif des évaluations, de la taille réduite de certains sous-groupes et de critères d'inclusion hétérogènes, nous avons pu identifier des sous-groupes de patients à risque suicidaire, dont les déterminants étaient souvent curables. L'analyse génétique préliminaire de cinq voies biologiques candidates sur puce ADN pangénomique chez 283 patients Caucasiens de la cohorte "TUS" a déjà confirmé l'absence d'association des TS avec CNR1 et OPRM1 et suggéré un lien (p corrigé=0,07) avec un SNP du gène codant pour le récepteur de type 3 (NTRK3) au Brain Derived Neurotrophic factor (BDNF), dans l'attente d'une l'extension à l'ensemble de la cohorte.Substance use disorders (SUD) are world leaders in disability and cost, according to studies by the World Health Organization (WHO). Their morbidity and mortality partly relates to suicide and suicide attempts (SA), which are heterogeneous phenotypes whose clinical and genetic risk factors of severity and recurrence are almost unknown in SUD. Yet, this knowledge is crucial to better identify those at risk of suicide death and to improve prevention in this highly exposed population. To address these unmet needs, we studied the associations between complex SUD and SA in four cohorts of patients entering specialized care for either SUD or bipolar disorder (BD). All were characterized for their clinical history (age of onset of disorders, symptom levels, number of relapses, comorbidity, presence / number of TS and characteristics of the most severe) and both early (traumas in childhood, parenting styles) and late environmental factors (marital status, school level) using standardized tools. We hypothesized that (i) the majority of the associations found would depend on the type of SA and gender and (ii) tobacco smoking could be a common factor of SA in these samples. Our first studies involved 95 Caucasian patients in stable remission of their opiate addiction under methadone (Icick et al., 2015a & 2015b). We did not find any association between the presence of lifetime SA and allelic frequencies of a single nucleotide polymorphism (SNP) of the genes coding respectively for: (i) type 1 mu opioid receptor (OPRM1) and (ii) the type 1 cannabinoid receptor (CNR1) identified on a TaqMan® probe. Then, 433 patients seeking treatment for SUD were studied (Icick et al., 2017). This helped to refine our suicidal phenotypes of interest by identifying the factors associated with severe (potential lethal or medically managed) and recurrent SA, compared to non-severe or single SA and absence of SA, simultaneously by bivariate (p = 0.025) and regression (p <0.05) analyses stratified by gender. We confirmed the significant association of SA as a whole with the female sex, which was not the case for severe SA, which concerned the majority (59%) of the 135 suicide attempters (31%). Two main substances came up: heavy tobacco smoking and addiction in men with non-severe SA, and benzodiazepine addiction with (i) non-severe and recurrent SA in women and (ii) severe SA in men. We continued our investigations in two cohorts of 916 and 616 patients seeking treatment for BD (Lagerberg, Icick et al., 2016, Icick et al., 2017). In these patients, higher exposure to tobacco was associated with SA as a whole (37% and 36% of patients), especially in men; as was the use of benzodiazepines. Tobacco addiction, alone or combined with cannabis, was associated with recurrent SA. Overall, according to our studies, severe and recurrent SA did not share the risk factors for less severe SA, with clear gender differences. Alcohol addiction was associated with SA in the "BD" cohorts but not the "SUD" cohorts. Within the limitations of retrospective assessment, of some small subgroups and of heterogeneous inclusion criteria, we were able to identify subgroups of patients with marked suicidal risk, whose correlates were often curable. Finally, we performed a preliminary genetic analysis of five candidate biological pathways on a pangenomic DNA chip in 283 Caucasian patients of the "SUD" cohort. This confirmed the absence of association of SA with CNR1 and OPRM1 but suggested an association with an SNP of the gene encoding the Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) type 3 (NTRK3) (corrected p = 0.07), pending extension to the entire cohort

Intérêt de l'étude spécifique de l'addiction chez les sujets âgés de plus de 65 ans (place de la géronto-addictologie)

BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Variability and vulnerability to comorbid conditions in addictive disorders

Addictive disorders are a major burden worldwide, including high mortality rates. Part of this burden can be attributed to comorbid psychiatric disorders, especially suicidal behavior. Our project aims at characterizing the genetic and clinical vulnerability associated with the comorbidity between addictive and psychiatric disorders, focusing on suicidal risk

Feasibility and Acceptability of the 'HABIT' Group Programme for Comorbid Bipolar and Alcohol and Substance Use Disorders

OBJECTIVES: We investigated the feasibility and acceptability of an integrated group therapy (called HABIT) for comorbid bipolar disorder (BD) and alcohol and substance use disorders (ASUD) (BD-ASUD), a disabling clinical presentation for which no specific treatment has been validated. The 14-session HABIT programme employs psychoeducation-oriented cognitive-behaviour therapy (CBT) followed by mindfulness-based relapse prevention (MBRP) therapy. METHOD: Potential group participants were recruited from adult clients with a DSM-IV diagnosis of BD and an ASUD who were referred by their treating clinician. Observer-rated changes in mood symptoms and ASUD, attendance rates and subjective feedback are reported. RESULTS: Eight of 12 clients referred to the programme initially agreed to join the group, six attended the first group session and five clients completed the programme. Group mean scores for mood symptoms improved over time, with slightly greater reductions in depression during the first module. About 50% of individuals showed clinically significant improvement (≥q30% reduction) in alcohol and substance use. Attendance rates showed some variability between individuals and across sessions, but the average attendance rate of the group was marginally higher for the first module (86%) as compared with the second module (77%). Most clients reported high levels of general satisfaction with a group specifically targeted at individuals with BD-ASUD. CONCLUSION: This small pilot study suggests our intensive group therapy is acceptable and feasible. If findings are replicated, we may have identified a therapy that, for the first time, leads to improvement in both mood and substance use outcomes in clients with difficult-to-treat comorbid BD-ASUD. Copyright \textcopyright 2016 John Wiley & Sons, Ltd. Key Practitioner Message Comorbidity between bipolar and alcohol and substance use disorders (BD-ASUD) is frequent and highly disabling; Therapeutic research on approaches that can simultaneously help BD and ASUD is lacking; Previous research highlights the need for integrated treatment of both conditions but showed improvements limited to either element of the comorbid disorder; This pilot study supports the feasibility and acceptability of an intensive, 14-session group therapy programme that integrates CBT and mindfulness approaches

Journée de psychoéducation pour les personnes souffrant de TDAH et d’addiction: ADHDay

International audienceIntroductionLa prévalence du Trouble du Déficit de l’Attention / Hyperactivité (TDAH) chez l’adulte est estimée à 3% en population générale (Fayyad et al., 2017) et 20% chez les patients en soins pour un Trouble de l’Usage de Substances (TUS) (van Emmerik-van Oortmerssen et al., 2012). Cette comorbidité est associée à des profils cliniques plus sévères (Icick et al., 2020), et pourrait bénéficier de modules spécifiques de psychoéducation (PE), notamment en groupe, moyennant une bonne acceptabilité.Nous avons adapté aux personnes souffrant de TDAH avec TUS une journée de PE dite « Bipolar Day » en cours dans notre Département. Nous présentons ici le contenu de cette journée, le profil des participants, et les premiers résultats des questionnaires de connaissances sur les deux troubles. Notre hypothèse générale était une bonne acceptabilité du format court.MéthodesLa journée de PE « ADHDay » est composée de huit moments d’échanges et de psychoéducation durant 20 à 45 minutes ; concernant toutes les substances addictives et les modalités thérapeutiques (TDAH et TUS, cinq pauses). Trois à cinq médecins/psychomotricienne/(neuro)psychologues sont présents en fonction du module. La plupart des participants avaient bénéficié d’une évaluation pluridisciplinaire de leur TDAH dans notre hôpital de jour (Therribout et al., 2022). Un proche de leur choix pouvait participer. Nous décrivons ici les caractéristiques des 20 premiers participants (dont sept proches) inclus en deux journées (10 mai et 21 juin 2023) sur les variables sociodémographiques et cliniques, y compris pour 11 sujets ayant rempli les questionnaires de connaissances sur TDAH et sur TUS en début et fin de journée. Nous avons comparé certaines caractéristiques par des tests bilatéraux non paramétriques (risque α =5%).RésultatsLes participants étaient âgés en moyenne de 39 +/- 10 ans, comprenant huit femmes (40%). Ils rapportaient un niveau initial de connaissances significativement plus élevé concernant le TUS comparé au TDAH (médiane =48 vs. 35, maximum =87 vs. 75, respectivement ; p =0,0071), qui avait augmenté pour respectivement 72% et 91% des participants entre le début et la fin de la journée (p =0.273). Aucun participant n’a dû stopper la journée.DiscussionLa PE en une journée du TDAH comorbide d’un TUS est faisable et a semblé acceptable. Nos résultats préliminaires suggèrent une amélioration des connaissances sur les deux troubles au cours de la journée. Ces données permettront à d’autres groupes d’utiliser ce format court de PE et préparent des études comparatives pour évaluer leurs bénéfices