Exploration of Anti-HIV Phytocompounds against SARS-CoV-2 Main Protease: Structure-Based Screening, Molecular Simulation, ADME Analysis and Conceptual DFT Studies

The ever-expanding pandemic severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection has gained attention as COVID-19 and caused an emergency in public health to an unmatched level to date. However, the treatments used are the only options; currently, no effective and licensed medications are available to combat disease transmission, necessitating further research. In the present study, an in silico-based virtual screening of anti-HIV bioactive compounds from medicinal plants was carried out through molecular docking against the main protease (Mpro) (PDB: 6LU7) of SARS-CoV-2, which is a key enzyme responsible for virus replication. A total of 16 anti-HIV compounds were found to have a binding affinity greater than −8.9 kcal/mol out of 150 compounds screened. Pseudohypericin had a high affinity with the energy of −10.2 kcal/mol, demonstrating amino acid residual interactions with LEU141, GLU166, ARG188, and GLN192, followed by Hypericin (−10.1 kcal/mol). Moreover, the ADME (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) analysis of Pseudohypericin and Hypericin recorded a low bioavailability (BA) score of 0.17 and violated Lipinski’s rule of drug-likeness. The docking and molecular simulations indicated that the quinone compound, Pseudohypericin, could be tested in vitro and in vivo as potent molecules against COVID-19 disease prior to clinical trials.This was also supported by the theoretical and computational studies conducted. The global and local descriptors, which are the underpinnings of Conceptual Density FunctionalTheory (CDFT) have beenpredicted through successful model chemistry, hoping that they could be of help in the comprehension of the chemical reactivity properties of the molecular systems considered in this study.Fil: Murali, Mahadevamurthy. University Of Mysore; IndiaFil: Gowtham, Hittanahallikoppal Gajendramurthy. Nrupathunga University; IndiaFil: Shilpa, Natarajamurthy. University Of Mysore; IndiaFil: Krishnappa, Hemanth Kumar Naguvanahalli. University Of Mysore; IndiaFil: Ledesma, Ana Estela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet Noa Sur. Centro de Investigación en Biofísica Aplicada y Alimentos. - Universidad Nacional de Santiago del Estero. Centro de Investigación en Biofísica Aplicada y Alimentos; ArgentinaFil: Jain, Anisha S.. University Of Mysore; IndiaFil: Shati, Ali A.. King Khalid University; Arabia SauditaFil: Alfaifi, Mohammad Y.. Vacsera Holding Company; EgiptoFil: Elbehairi, Serag Eldin I.. Jss Academy Of Higher Education And Research; IndiaFil: Achar, Raghu Ram. Pirogov Russian National Research Medical University; RusiaFil: Silina, Ekaterina. Universitat de Les Illesbalears; EspañaFil: Stupin, Victor. Centro de Investigaciónen Materiales Avanzados; MéxicoFil: Ortega Castro, Joaquín. Jss Academy Of Higher Education And Research; IndiaFil: Frau, Juan. Universitat de Les Illesbalears; EspañaFil: Flores Holguín, Norma. Centro de Investigaciónen Materiales Avanzados; MéxicoFil: Amruthesh, Kestur Nagaraj. University Of Mysore; IndiaFil: Shivamallu, Chandan. Jss Academy Of Higher Education And Research; IndiaFil: Kollur, Shiva Prasad. University Of Mysore; IndiaFil: Glossman Mitnik, Daniel. Centro de Investigaciónen Materiales Avanzados; Méxic

Прогностическая значимость гормона роста при трансплантации печени детям раннего возраста

Growth hormone (GH) plays a leading role in the regulation of cell and tissue metabolism and growth. Its effects are mediated through the so-called somatomedins, among which the most important is the liver-produced insulinlike growth factor 1 (IGF-1). It has been reported that serum GH levels in liver recipients is related to the clinical transplant outcomes.Objective: to evaluate the prognostic significance of GH in pediatric liver transplantation (LT).Materials and methods. The study enrolled 148 children (61 boys) aged 2 to 60 months (median, 8) with end-stage liver disease resulting from biliary atresia (n = 86), biliary hypoplasia (n = 14), Byler disease (n = 15), Alagille syndrome (n = 12), Caroli syndrome (n = 5), and other liver diseases (n = 16, cryptogenic cirrhosis, fulminant and autoimmune hepatitis, Crigler–Najjar and Budd–Chiari syndromes, alpha-1 antitrypsin deficiency, glycogenosis and hepatoblastoma). All the patients were transplanted with the left lateral segment of the liver from a living related donor. GH concentrations were measured by enzyme immunoassay before, at one month and at one year after transplantation.Results. Median plasma GH levels in children with liver disease were 4.3 [1.6–7.2] ng/mL, significantly higher than in healthy children of the same age at 1.2 [0.3–2.4] ng/mL, p = 0.001, while mean height and body weight were lower than in healthy controls. GH levels decreased significantly after transplantation. At one month and one year later, the levels did not differ from those of healthy children (p = 0.74, p = 0.67, respectively). One month after transplantation, GH concentrations were lower in 1-year survivors than in non-survivors (p = 0.02); the diagnostically significant threshold GH level was 1.8 ng/mL. Prior to LT, plasma GH levels did not differ between 1-year survivors and non-survivors. Children with GH levels below 1.8 ng/mL post-LT were 9 times more likely to survive one year post-transplant than patients with levels above the threshold.Conclusion. GH concentrations in pediatric liver recipients is a positive prognostic indicator of pediatric LT outcomes.Гормон роста (ГР) играет ведущую роль в регуляции метаболизма и роста клеток и тканей. Его эффекты опосредованы через так называемые соматомедины, среди которых важнейший – продуцируемый в печени инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1). Было показано, что уровень ГР в крови реципиентов печени связан с клиническими результатами трансплантации.Цель работы: оценить прогностическую значимость гормона роста при трансплантации печени детям раннего возраста.Материалы и методы. В исследование включено 148 детей (61 мальчик) в возрасте от 2 до 60 месяцев (медиана – 8) в терминальной стадии болезней печени в исходе атрезии желчевыводящих путей (n = 86), гипоплазии желчевыводящих путей (n = 14), болезни Байлера (n = 15), синдрома Алажилля (n = 12), синдрома Кароли (n = 5) и других заболеваний печени (n = 16, криптогенный цирроз, фульминантный и аутоиммунный гепатит, синдромы Криглера–Найяра и Бадда–Киари, дефицит α-1 антитрипсина, гликогеноз и гепатобластома). Всем пациентам была проведена трансплантация левого латерального сектора печени от живого родственного донора. Концентрацию гормона роста измеряли с помощью иммуноферментного анализа до, через месяц и год после трансплантации.Результаты. Медиана уровня гормона роста в плазме крови детей с заболеваниями печени составляла 4,3 [1,6–7,2] нг/мл, была достоверно выше, чем у здоровых детей того же возраста – 1,2 [0,3–2,4] нг/мл, р = 0,001, в то время как средний рост и масса тела были ниже, чем у здоровых. Уровень ГР достоверно снижался после трансплантации; через месяц и спустя год не отличался от такового у здоровых детей (р = 0,74, р = 0,67 соответственно). Через месяц после трансплантации уровень ГР у переживших год реципиентов был ниже, чем у не переживших (p = 0,02); диагностически значимый пороговый уровень ГР составил 1,8 нг/мл. До трансплантации печени уровень ГР в крови не различался у реципиентов, переживших и не переживших год после трансплантации. У детей с уровнем ГР в крови после трансплантации печени ниже 1,8 нг/мл расчетная вероятность пережить год после трансплантации была в 9 раз выше, чем у пациентов с концентрацией гормона в крови выше порогового значения.Заключение. Уровень гормона роста в крови детей – реципиентов печени может служить позитивным прогностическим показателем результатов трансплантации печени детям раннего возраста

Design, Synthesis, and Structure−Activity Relationship Exploration of 1-Substituted 4-Aroyl-3-hydroxy-5-phenyl-1H-pyrrol-2(5H)-one Analogues as Inhibitors of the Annexin A2−S100A10 Protein Interaction

This research was supported by grants from Cancer Research UK. H.K.M. was funded by a Biotechnology and Biological Sciences Research Council studentship.S100 proteins are small adaptors that regulate the activity of partner proteins by virtue of direct protein interactions. Here, we describe the first small molecule blockers of the interaction between S100A10 and annexin A2. Molecular docking yielded candidate blockers that were screened for competition of the binding of an annexin A2 peptide to S100A10. Several inhibitory clusters were identified with some containing compounds with potency in the lower micromolar range. We chose 3-hydroxy-1-(2-hydroxypropyl)-5-(4-isopropylphenyl)-4-(4-methylbenzoyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one (1a) as a starting point for structure-activity studies. These confirmed the hypothetical binding mode from the virtual screen for this series of molecules. Selected compounds disrupted the physiological complex of annexin A2 and S100A10, both in a broken cell preparation and inside MDA-MB-231 breast cancer cells. Thus, this class of compounds has promising properties as inhibitors of the interaction between annexin A2 and S100A10 and may help to elucidate the cellular function of this protein interaction.Peer reviewe

Исследование процесса окислительного хлорирования метана при повышенных давлениях

The process of the oxidative chlorination of methane carried out in a flow reactor was investigated in the temperature range of 370–400°C under a pressure of 1–9 ata. The catalyst is a mixture of copper chloride, potassium chloride and lanthanum chloride on a porous support. The molar ratio CuCl2:KCl:LaCl3 is 1:1:0.3. The process was studied in an excess of methane at the reactants ratio CH4:HCl:O2 12:2:1 and 13.5:1:0.5. It was shown experimentally that the productivity of the methane oxychlorination reactor increases proportionally to pressure in the degree ~ 0.85. It was found that an increase in the selectivity of the methane oxychlorination process to the desired product – methyl chloride – (more than 90%) is achieved by increasing the ratio of methane to the sum of hydrogen chloride and oxygen.Процесс окислительного хлорирования метана, проводимый в проточном реакторе, изучался в интервале температур 370–400°С при давлении 1–9 ата. В качестве катализатора использовалась смесь хлоридов меди, калия и лантана в мольном соотношении 1:1:0.3, нанесенная на пористый носитель. Процесс изучался в избытке метана при соотношении реагентов CH4:HCl:O2, равном 12:2:1 и 13.5:1:0.5

Zinc oxide nanoparticles prepared through microbial mediated synthesis for therapeutic applications: a possible alternative for plants

Zinc oxide nanoparticles (ZnO-NPs) synthesized through biogenic methods have gained significant attention due to their unique properties and potential applications in various biological fields. Unlike chemical and physical approaches that may lead to environmental pollution, biogenic synthesis offers a greener alternative, minimizing hazardous environmental impacts. During biogenic synthesis, metabolites present in the biotic sources (like plants and microbes) serve as bio-reductants and bio-stabilizers. Among the biotic sources, microbes have emerged as a promising option for ZnO-NPs synthesis due to their numerous advantages, such as being environmentally friendly, non-toxic, biodegradable, and biocompatible. Various microbes like bacteria, actinomycetes, fungi, and yeast can be employed to synthesize ZnO-NPs. The synthesis can occur either intracellularly, within the microbial cells, or extracellularly, using proteins, enzymes, and other biomolecules secreted by the microbes. The main key advantage of biogenic synthesis is manipulating the reaction conditions to optimize the preferred shape and size of the ZnO-NPs. This control over the synthesis process allows tailoring the NPs for specific applications in various fields, including medicine, agriculture, environmental remediation, and more. Some potential applications include drug delivery systems, antibacterial agents, bioimaging, biosensors, and nano-fertilizers for improved crop growth. While the green synthesis of ZnO-NPs through microbes offers numerous benefits, it is essential to assess their toxicological effects, a critical aspect that requires thorough investigation to ensure their safe use in various applications. Overall, the presented review highlights the mechanism of biogenic synthesis of ZnO-NPs using microbes and their exploration of potential applications while emphasizing the importance of studying their toxicological effects to ensure a viable and environmentally friendly green strategy

Особенности нервно - психического развития детей с билиарной атрезией после трансплантации печени

Background. In young children, the most common liver disease leading to transplantation is biliary atresia. Liver transplantation has fundamentally improved the survival rate of children with biliary atresia. Studies on developmental outcomes in children are mostly limited to small samples; there are no such studies in the Russian Federation.Objective: to determine the cognitive outcomes in children undergoing one-stage or two-stage surgical treatment of biliary atresia.Materials and Methods. 83 children were divided into groups: 36 children underwent transplantation without previous surgical interventions (group 1), 47 children underwent the Kasai palliative portoenterostomy (group 2). Inclusion criteria: 24 months of age or younger at the moment of transplantation, no medical history of neurological pathology. All children were examined before transplantation and at 1, 3, 6 and 12 months after liver transplantation. Psychomotor development was assessed using the Griffiths Psychomotor Development Scale for children under 24 months (translated by E.S. Keshishian), the Griffiths Intellectual Development Scale for children aged 2 to 8 years, and the Modified Checklist for Autism in Toddlers, Revised, for children 16-30 months old.Results. All children had developmental delays at the time of transplantation. Up to 50% of the children had signs of cachexia, with a shoulder circumference of less than 3 percentile. Only two children showed obvious hepatic encephalopathy in the form of depressed consciousness. After liver transplantation, 94% of group 1 children recovered their preoperative psychomotor development levels, and only 68% in group 2 made these gains. At 3 and 6 months after transplantation, about 80% of group 1 children showed normal psychomotor development, whereas in group 2, only 61% did. By 12 months after liver transplantation, the difference between the groups was more evident: 83.3% of group 1 children and only 53.2% of group 2 children were developing according to age. The difference between the groups was statistically significant (p < 0.05).Conclusion. Children who received one-stage treatment of biliary atresia and underwent liver transplantation have better neuropsychological development within a year after surgery than children with two-stage surgical treatment.Актуальность. Билиарная атрезия – наиболее частое показание к трансплантации печени в детском возрасте. Трансплантация печени позволила принципиально повысить выживаемость детей с билиарной атрезией. Исследования исходов развития детей в основном ограничиваются малыми выборками, а в РФ отсутствуют полностью.Цель. Определить когнитивные исходы у детей перенёсших  одноэтапное или двухэтапное хирургическое лечение билиарной атрезии.Материалы и методы. 83 ребёнка были разделены на группы: 36 детям проведена трансплантация без предшествующих хирургических вмешательств (группа 1), 47 детей прошли паллиативный этап портоэнтеростомии по Касаи (группа 2). Критерии включения: возраст на момент трансплантации до 24 мес, отсутствие неврологической патологии в анамнезе.  Все дети осматривались до трансплантации и в период 1,3,6 и 12 мес после трансплантации печени. Оценка психомоторного развития проводилась с использованием Шкалы психомоторного развития по Гриффитс для детей до 24 месяцев (перевод Кешишян Е.С.), Шкалы Интеллектуального Развития по Гриффитс  для детей от 2 до 8 лет, и Модифицированного теста на аутизм, пересмотренного, для детей 16-30 мес. Результаты. Все дети на момент трансплантации имели задержку развития. До 50% детей имели признаки кахексии, окружность плеча была менее 3 перцентиля. Только у двух детей была выявлена явная печёночная энцефалопатия в виде угнетения сознания. После трансплантации печени   94% детей группы 1 восстановили дооперационный уровень психомоторного развития, и только 68% в группе 2 достигли этих успехов. Через 3 и 6 мес после трансплантации около 80 % детей группы 1 демонстрировали нормальное психомоторное развития, тогда как в группе 2 только 61%. К 12 мес после трансплантации печени разница между группами стала более очевидной: 83,3% детей группы 1 и только 53,2 % детей группы 2 развивались по возрасту. Разница между группами была статистически значима (p<0,05).Заключение: Дети  получившие одноэтапное лечение билиарной атрезии, перенёсшие транплантацию печени, имеют лучшие показатели нервно-психического развития в течение года после операции по сравнению с детьми с двухэтапным хирургическом лечением

КИНЕТИКА ПРОЦЕССА ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ХЛОРИРОВАНИЯ МЕТАНА

Heterogeneous oxidative chlorination of methane was investigated. The target product is methyl chloride. The investigated terms and conditions of oxychlorination of methane: process temperature 400°C, pressure 0.1-0.9 MPa, catalyst (% weight.): copper chloride (II) 1-8%; potassium chloride 2.5%; lanthanum chloride 1%; carrier - aluminosilicate. Powder X-ray diffractometry and electron microscopy showed that the active catalyst components (CuCl2, KCl, LaCl3) are unevenly distributed on the support surface (α-Al2O3·SiO2) and form agglomerates with a high salt content, including binary chlorides such as KCuCl3, K2CuCl3 or K2CuCl4, hydrates K2CuCl4·2H2O and CuCl2·2H2O and hydroxychlorides Cu3Cl4(OH)2 and Cu2Cl(OH)3. The kinetics of methane oxychlorination was studied in a gradientless reactor at 400°C and pressure 0.1 - 0.9 MPa by varying the partial pressures of the reactants. Analysis of the products was carried out by GC. An equation of the reaction rate including partial pressures of methane, hydrogen chloride and water to the 0.77, 0.01 and 0.64 power, respectively, but of zero order by oxygen and chlorine provides an adequate description of methyl chloride formation rate. Significant influence of water partial pressure is proved for the reaction under consideration.Гетерогенно-каталитическая реакция окислительного хлорирования метана, целевым продуктом которой является хлористый метил, изучена при температуре 400°С и варьировании давления в диапазоне 0.1-0.9 МПа. Методами дифрактометрии и электронной микроскопии показано, что активные компоненты катализатора (CuCl2, KCl, LaCl3) распределяются неравномерно на поверхности носителя (α-Al2O3·SiO2), образуя агломераты с повышенным содержанием солей, в том числе двойных хлоридов, таких как KCuCl3, K2CuCl3 или K2CuCl4, гидрата K2CuCl4·2H2O и гидроксихлоридов состава Cu3Cl4(OH)2 и Cu2Cl(OH)3. Кинетические закономерности изучены в проточном безградиентном по парциальным давлениям реакторе при 400°С методом однофакторного эксперимента при варьировании парциальных давлений реагентов. Анализ продуктов проводили методом газовой хроматографии. Обработкой кинетических данных степенными уравнениями показано, что адекватное описание скорости образования хлористого метила обеспечивает уравнение, в которое входят парциальные давления метана, хлористого водорода и воды в степенях 0.77, 0.01 и 0.64, соответственно, при нулевых порядках по кислороду и хлору

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ ДЕТЯМ: АНАЛИЗ ШЕСТИЛЕТНЕГО ОПЫТА

Introduction. Over the past few decades in Russia and other countries there has been signifi cant progress in the development of liver transplantation in children. It became possible to operate recipients with very low body mass, to perform transplant from cadaveric and living donors with incompatible blood type, as well as to perform single-step transplantation of liver with kidney or pancreas in patients with combined diseases.Aim: to investigate the 6-year experience of liver transplantation in children in V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artifi cial Organs.Materials and methods. From May 2008 to June 2014 304 liver transplantswere performed in 297 children aged from 3 months to 17 years with body mass 4 to 32 kg. 241 living donor liver left lateral section transplants (including 2 in conjunction with kidney), 8 left lobe (including 1 in conjunction with kidney), 40 right lobe liver transplants (including 1 in conjunction with kidney), and 9 cadaveric whole liver transplants (including 1 case of simultaneous liver and pancreas transplantation) and 6 split liver transplants (4 – split left lateral section transplantations and 2 extended right lobe liver grafts) were achieved.41 of these patients received a graft from AB0 – incompatible donors.Results. A retrospective evaluation of surgical technique and analysis of results were carried out. Early mortality was 8.1%, 1-year survival rate – 86.4%, 5-year survival rate – 78.8%.Conclusion. These results suggest the prospects of this procedure for pediatrictransplantation and require further investigation and promotion approaches in medical and social public.Введение. За последние несколько десятилетий в России и за рубежом наблюдается существенный прогресс в развитии трансплантации печени у детей. Стало возможным оперировать реципиентов с оченьнизкой массой тела, выполнять им трансплантации от не совместимого по группе крови живого родственного донора, а также выполнять одномоментные трансплантации с почкой и поджелудочной железой при сочетанных патологиях.Цель: исследовать накопленный за 6 лет опыт трансплантации печени детям в ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова». Материалы и методы. За период с мая 2008-го по июнь 2014 г. проведено 304 трансплантации печени297 детям в возрасте от 3 месяцев до 17 лет с массой тела от 4 до 32 кг. Выполнены 241 родственная трансплантация левого латерального сектора (в том числе 2 в сочетании с почкой), 8 трансплантаций левой доли печени (в том числе 1 в сочетании с почкой), 40 правой доли печени (в том числе 1 в сочетании с почкой), а также 9 трансплантаций целой печени от посмертного донора (включая 1 случай одномоментной трансплантации печени и поджелудочной железы) и 6 сплит-трансплантаций (4 сплит-трансплантации левого латерального сектора печени и 2 трансплантации расширенной правой доли). Среди пациентов в 41 случае был использован трансплантат от АВ0-несовместимого донора.Результаты. Проведены ретроспективная оценка хирургической методики и анализ результатов. Ранняя летальность составила 8,1%, годичное выживание – 86,4%, 5-летнее выживание – 78,8%.Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о перспективности данного направления органной трансплантации для детского контингента пациентов и требуют дальнейшей разработки и популяризации подходов в медицинской и социальной общественности