Intraputamenal cerebral dopamine neurotrophic factor in Parkinson's disease: a randomized, double‐blind, multicenter phase 1 trial

Background: Cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) is an unconventional neurotrophic factor that protects dopamine neurons and improves motor function in animal models of Parkinson's disease (PD). Objective: The primary objectives of this study were to assess the safety and tolerability of both CDNF and the drug delivery system (DDS) in patients with PD of moderate severity. Methods: We assessed the safety and tolerability of monthly intraputamenal CDNF infusions in patients with PD using an investigational DDS, a bone‐anchored transcutaneous port connected to four catheters. This phase 1 trial was divided into a placebo‐controlled, double‐blind, 6‐month main study followed by an active‐treatment 6‐month extension. Eligible patients, aged 35 to 75 years, had moderate idiopathic PD for 5 to 15 years and Hoehn and Yahr score ≤ 3 (off state). Seventeen patients were randomized to placebo (n = 6), 0.4 mg CDNF (n = 6), or 1.2 mg CDNF (n = 5). The primary endpoints were safety and tolerability of CDNF and DDS and catheter implantation accuracy. Secondary endpoints were measures of PD symptoms, including Unified Parkinson's Disease Rating Scale, and DDS patency and port stability. Exploratory endpoints included motor symptom assessment (PKG, Global Kinetics Pty Ltd, Melbourne, Australia) and positron emission tomography using dopamine transporter radioligand [18F]FE‐PE2I. Results: Drug‐related adverse events were mild to moderate with no difference between placebo and treatment groups. No severe adverse events were associated with the drug, and device delivery accuracy met specification. The severe adverse events recorded were associated with the infusion procedure and did not reoccur after procedural modification. There were no significant changes between placebo and CDNF treatment groups in secondary endpoints between baseline and the end of the main and extension studies. Conclusions: Intraputamenally administered CDNF was safe and well tolerated, and possible signs of biological response to the drug were observed in individual patients. © 2023 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society

BET-hämmare för behandling av klarcellig äggstockscancer

Klarcellig äggstockscancer (eng. ovarian clear cell carcinoma, OCCC) är en ovanlig cancerform för vilken överlevnadsgraden är låg eftersom behandlingen inte har förbättrats på tiotals år. Sekvenseringsstudier har visat att ARID1A är muterad i 50 % av fallen. ARID1A ingår i det ATP-beroende nukleosomremodelleringskomplexet SWI/SNF, som omordnar nukleosomstrukturen till exempel för att göra DNA tillgängligt för transkription. BET-proteiner, som binder till acetylerade histoner, är viktiga reglerare av transkription. Dessa kallas därför ibland för epigenetiska avläsare. Målet med detta arbete är att undersöka ifall hämmare av BET-proteiner kan specifikt stoppa tillväxten av ARID1A-muterad OCCC samt att ta reda på vilket BET-protein som står för den terapeutiska effekten. För dessa ändamål har dos-respons-experiment med BET-hämmare, där ARID1A-muterade cellinjer har jämförts med vildtypscellinjer, och western blott på BRD2 och BRD4 utförts. Inga uteslutande resultat erhölls, eftersom en av två vildtypscellinjer (RMG-1 och ES-2) var rätt så känslig mot hämningen. Dessutom visade TOV21G, en av de tre muterade cellinjerna (TOV21G, OVTOKO, OVMANA), resistens mot hämningen. Däremot var OVTOKO och OVMANA speciellt känsliga. Utgående från BRD2- och BRD4-proteinnivåerna kunde inte skillnaderna i känslighet förklaras. Fortsatta undersökningar är befogade, speciellt för att undersöka BRD3:s roll och eventuell sammutation av ARID1A och PIK3CA, varvid en kombination av BET-hämmare och PI3K-hämmare kunde vara en potentiell behandlingsform för denna typ av cancer