Securin, Cdc20 and Cdc27 in predicting the outcome of human breast cancer

Deregulated proliferation has been recognized among the most important factors promoting breast cancer development and progression. The aim of the project is to gain understanding of the role of specific cell cycle regulators of metaphase-anaphase transition and evaluate their potential in breast cancer prognostication and treatment decisions. Metaphase-anaphase transition is triggered by activation of anaphase promoting complex (APC) which is activated by a cascade of regulatory proteins, among them securin, Cdc20 and Cdc27. These proteins promote the metaphase–anaphase transition and participate in the timely separation of the chromatids. This study is based on a patient material of approximately 600 breast cancer patients and up to 22 years of follow-up. As the main observation, based on DNA cytometric and immunohistochemical methods, securin, Cdc20 and Cdc27 protein expressions were associated with abnormal DNA content and outcome of breast cancer. In the studied patient material, high securin expression alone and in combination with Cdc20 and Cdc27 predicted up to 9.8-fold odds for aneuploid DNA content in human breast cancer. In Kaplan–Meier analyses, high expression of securin systematically indicated decrease in breast cancer survival as compared to low expression cases. The adverse effect of high securin expression was further strengthened by combining it with Cdc20 or Cdc27 expressions, resulting in up to 6.8-fold risk of breast cancer death. High securin and Cdc20 expression was also associated with triple-negative breast cancer type with high statistical significance. Securin, Cdc20 or Cdc27 have not previously been investigated in a clinically relevant large breast cancer patient material or in association with DNA ploidy. The present findings suggest that the studied proteins may serve as potential biomarkers for identification of aggressive course of disease and unfavourable outcome of human breast cancer, and that they may provide a future research aim for understanding abnormal proliferation in malignant disease.Securin, Cdc20 ja Cdc27 rintasyövän ennusteen arvioinnissa Hallitsematonta solunjakautumista pidetään yhtenä tärkeimpänä rintasyövän syntyä ja etenemistä edistävänä tekijänä. Tässä tutkimuksessa pyrittiin keräämään lisätietoa solusyklin metafaasi-anafaasi-siirtymän säätelijöiden osuudesta ja merkityksestä rintasyövän ennusteen arvioinnissa potilaiden hoitopäätösten tueksi. Metafaasi-anafaasi-siirtymä käynnistyy solunjakautumisessa anaphase promoting complex (APC) –proteiinin aktivoituessa laajan säätelyverkoston toiminnan seurauksena. Tähän säätelyverkostoon kuuluvat myös tutkimuksen kohteena olleet proteiinit, securin, Cdc20 ja Cdc27, joiden toiminta osaltaan edistää kromatiinimateriaalin täsmällistä ja oikea-aikaista jakautumista tytärsoluihin. Tämä tutkimus perustuu noin 600 rintasyöpäpotilaan aineistoon, joista oli käytettävissä seurantatietoa pisimmillään 22 vuoden ajalta. Tutkimuksen keskeisimpänä havaintona todettiin DNA-sytometriaan ja immunohistokemiallisiin menetelmiin perustuen securin-, Cdc20- ja Cdc27-proteiinien ilmentymän ennustavan korkeimmillaan 9,8-kertaista poikkeavan DNA-määrän todennäköisyyttä potilaan rintasyöpäsolukossa. Kaplan-Meier-eloonjäämistarkasteluissa securinin korkea ilmentyminen rintasyöpäsolukossa liittyi systemaattisesti lyhyempään elinaikaan kuin alhainen ilmentyminen. Yhdessä Cdc20- ja Cdc27-proteiinien kanssa securin ennusti korkeimmillaan 6,8-kertaista kuolleisuutta koko potilasaineistossa. Cdc20- ja securin- proteiinien korkean ekspression perusteella voitiin myös löytää kolmoisnegatiivisia rintasyöpätapauksia, jotka tällä hetkellä muodostavat rintasyövän hoidollisen haasteen. Securin-, Cdc20- tai Cdc27-proteiinien kliinistä merkitystä ei ole aiemmin tutkittu laajassa merkittävässä rintasyöpäpotilasaineistossa tai yhteydessä DNA-ploiditeettiin. Tämän tutkimuksen havainnot antavat viitteitä tutkittujen proteiinien käyttömahdollisuuksista rintasyövän aggressiivisen taudinkulun ja epäedullisen ennusteen tunnistamisessa ja voivat avata lisätutkimuskohteen syöpäsolukon epänormaalin solunjakautumisen mekanismien ymmärtämiseen.Siirretty Doriast

PTTG1-interacting protein (PTTG1IP/PBF) predicts breast cancer survival

Background: PTTG1-interacting protein (PTTG1IP) is an oncogenic protein, which participates in metaphase-anaphase transition of the cell cycle through activation of securin (PTTG1). PTTG1IP promotes the shift of securin from the cell cytoplasm to the nucleus, allowing the interaction between separase and securin. PTTG1IP overexpression has been previously observed in malignant disease, e.g. in breast carcinoma. However, the prognostic value of PTTG1IP in breast carcinoma patients has not previously been revealed. Methods: A total of 497 breast carcinoma patients with up to 22-year follow-up were analysed for PTTG1IP and securin immunoexpression. The results were evaluated for correlations with the clinical prognosticators and patient survival. Results: In our material, negative PTTG1IP immunoexpression predicted a 1.5-fold risk of breast cancer death (p = 0.02). However, adding securin immunoexpression to the analysis indicated an even stronger and independent prognostic power in the patient material (HR = 2.5, p < 0.0001). The subcellular location of securin was found with potential prognostic value also among the triple-negative breast carcinomas (n = 96, p = 0.052). Conclusions: PTTG1IP-negativity alone and in combination with high securin immunoexpression indicates a high risk of breast cancer death, resulting in up to 14-year survival difference in our material.peerReviewe