Implicación del sistema inmunitario y avances en inmunoterapia en el tratamiento del cáncer colorrectal

Justificación El cáncer colorrectal es uno de los más frecuentes y una importante causa de muerte a nivel mundial. Numerosos factores, tanto genéticos como ambientales, participan en la carcinogénesis y la progresión de estos tumores. El sistema inmune interviene en este proceso en un intento de restablecer la homeostasis del organismo. Esto ha favorecido el desarrollo de una nueva modalidad de tratamiento, la inmunoterapia, que se basa en la modificación de ciertas características del sistema inmune mediante el uso de fármacos, logrando así potenciar la respuesta inmune antitumoral. En los últimos años, la inmunoterapia ha presentado un auge en el campo de la oncología, con el desarrollo de nuevos fármacos que han resultado ser eficaces en el tratamiento de ciertos tumores, como el melanoma. Sin embargo, a día de hoy, continúa siendo una modalidad terapéutica muy limitada, aunque al mismo tiempo prometedora. Objetivo Este trabajo de fin de Grado tiene como objetivo revisar el papel del sistema inmunitario en el control del cáncer colorrectal, los fundamentos y el desarrollo de la inmunoterapia y los tratamientos disponibles en los últimos años. Hipótesis El sistema inmunitario ejerce un control inicial y avanzado de los tumores que afectan al colon y al recto. La inmunoterapia dirigida a los puntos de control inmunitario se muestra como una herramienta fundamental e imprescindible para el manejo futuro de los pacientes con cáncer colorrectal. Métodos Se ha realizado una revisión bibliográfica mediante una búsqueda sistemática en las bases de datos PubMed y Google Académico, así como en la biblioteca de la Universidad Miguel Hernández. Se seleccionaron artículos científicos publicados a partir de 2016. Resultados El sistema inmune tiene un papel esencial en el control del cáncer colorrectal, al mismo tiempo que favorece su progresión al ejercer sobre éste una presión selectiva que contribuye al desarrollo de mecanismos de evasión inmunitaria, entre los que destaca la modificación del sistema de puntos de control inmunitario. Pembrolizumab, Nivolumab e Ipilimumab son fármacos inhibidores de estos puntos de control que han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con inestabilidad microsatelital y defectos en los sistemas de reparación de los errores de apareamiento del ADN. La investigación en inmunoterapia va dirigida a identificar qué pacientes podrían beneficiarse de ésta y monitorizar su respuesta mediante el uso de biomarcadores, así como a ampliar el uso de estos tratamientos a otros tumores colorrectales, mediante la modificación de sus características y el desarrollo de nuevas terapias. Conclusiones - El sistema inmune tiene un doble papel en el cáncer colorrectal, participando en la eliminación del tumor, a la vez que selecciona positivamente a las poblaciones tumorales resistentes. Los tumores colorrectales cuentan con un microambiente en el que, las células inmunitarias, bajo la influencia de los mecanismos de evasión inmune desarrollados por el tumor, favorecen su progresión. - Los tumores colorrectales dMMR-MSI-H modifican la expresión de los puntos de control inmunitario e inhiben así la acción de los linfocitos T. - Los tratamientos de inmunoterapia actuales utilizan anticuerpos frente a PD-1 (Pembrolizumab y Nivolumab) y CTLA-4 (Ipilimumab) en pacientes con tumores dMMR-MSI-H. Pembrolizumab demostró ser superior a quimioterapia en estos pacientes (KEYNOTE-177), por lo que está aprobado su uso como tratamiento de primera línea en esos casos. Sin embargo, los inhibidores de los puntos de control no son eficaces en tumores colorrectales pMMR-MSI-L o pMMR/MSS. - Las nuevas investigaciones en inmunoterapia están enfocadas en la modificación de los tumores colorrectales pMMR-MSI-L o pMMR/MSS y el desarrollo de nuevos tratamientos para estos pacientes, así como en el estudio de biomarcadores.Background Colorectal cancer is one of the most frequent cancers and an important cause of death worldwide. Numerous factors, both genetic and environmental, participate in the carcinogenesis and progression of these tumors. The immune system comes into play in this process in an attempt to restore the homeostasis of the organism. This fact has contributed to the development of immunotherapy, a new treatment modality that is based on the modification of certain characteristics of the immune system through the use of drugs, thus managing to enhance the antitumor immune response. In recent years, it has gained prominence in the field of oncology, with the development of new drugs that have proven to be effective in the treatment of certain tumors such as melanoma. However, up until now, it continues to be a very limited therapeutic modality, although at the same time promising. Objective This end-of-degree project aims to review the role of the immune system in the control of colorectal cancer, the bases of immunotherapy and the treatments available in this field in recent years. Hypothesis The immune system exerts initial and advanced control of tumors that affect the colon and rectum. Immunotherapy targeting immune checkpoints is shown to be a fundamental and essential tool for the future management of patients with colorectal cancer. Methods In this end-of-degree project, a bibliographic review has been carried out through a systematic search in the PubMed and Google Scholar databases, as well as in the library of the Miguel Hernández University. Scientific articles published from 2016 were selected. Results The immune system plays an essential role in the control of colorectal cancer, at the same time that it favors its progression by exerting a selective pressure on it that contributes to the development of immune evasion mechanisms, among which the modification of immune control points stands out. Pembrolizumab, Nivolumab and Ipilimumab are inhibitors of these checkpoints that have been shown to be effective in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer with microsatellite instability and defects in DNA mismatch repair systems. Immunotherapy research seeks to identify which patients could benefit from it and monitor their response through the use of biomarkers, as well as to extend the use of these treatments to other colorectal tumors, by modifying their characteristics and developing new therapies. Conclusions - The immune system has a dual role in colorectal cancer, participating in tumor elimination while positively selecting for resistant tumor populations. Colorectal tumors have a microenvironment, in which immune cells, under the influence of immune evasion mechanisms developed by the tumor, contribute to their progression. - MSI-H and dMMR colorectal cancer modifies the expression of immune checkpoints and thus inhibits the action of T lymphocytes. - Current immunotherapy treatments use antibodies against PD-1 (Pembrolizumab and Nivolumab) and CTLA-4 (Ipilimumab) in patients with dMMR-MSI-H tumors. Pembrolizumab was shown to be superior to chemotherapy in these patients (KEYNOTE-177), thus approving its use as first-line treatment in these cases. However, checkpoint inhibitors are not effective in pMMR-MSI-L or pMMR/MSS colorectal cancer. - New research in immunotherapy is focused on the modification of pMMR-MSI-L or pMMR/MSS colorectal tumors and the development of new treatments for these patients, as well as on the study of biomarker

Estudio sobre las motivaciones para la práctica de la escalada en roca

El presente artículo estudia las razones que llevan a los escaladores en roca al aire libre a practicar este deporte, analizando las relaciones existentes entre estas motivaciones y el género. Para ello se empleó un cuestionario autoadministrado a una muestra de 146 escaladores (89 hombres y 57 mujeres) de 18 a 54 años de edad (media = 31,24 ± 6,96 años). Los resultados pusieron de manifiesto que las principales razones elegidas por los escaladores eran intrínsecas, destacando entre ellas el contacto con la naturaleza, la búsqueda de aventura, el reto personal y la diversión. Entre los motivos menos señalados encontramos la mejora de la imagen, la competición y el reconocimiento social. Por género, las escaladoras eligieron en mayor medida la diversión y la mejora de la imagen como motivos para escalar

Estudi sobre les motivacions per a la pràctica de l’escalada en roca

Aquest article estudia les raons que porten els escaladors en roca a l’aire lliure a practicar aquest esport, analitzant les relacions existents entre aquestes motivacions i el gènere. Per a això es va emprar un qüestionari autoadministrat en una mostra de 146 escaladors (89 homes i 57 dones) de 18 a 54 anys (mitjana = 31,24 ± 6,96 anys). Els resultats van posar de manifest que les principals raons elegides pels escaladors eren intrínseques, destacant entre aquestes el contacte amb la natura, la recerca d’aventura, el repte personal i la diversió. Entre els motius menys assenyalats hi trobem la millora de la imatge, la competició i el reconeixement social. Per gènere, les escaladores van elegir en major grau la diversió i la millora de la imatge com a motius per escalar

El nuevo espacio Web del Atlas Nacional de España, antesala del SIANE

Este artículo presenta los resultados fruto del reciente convenio conjunto entre el Instituto Geográfico Nacional (IGN) y la Universidad Politécnica de Madrid (UPM), que ha tenido por objeto la investigación, diseño y creación de las páginas Web del Atlas Nacional de España (ANE). De carácter complementario a los objetos y datos que constituyen el ANE, este nuevo espacio Web que aquí se presenta constituirá el acceso al Sistema de Información del Atlas Nacional de España (SIANE), proporcionado la base tecnológica para la futura gestión y actualización del ANE. En definitiva, se trata de crear un marco contextual que por un lado haga comprender rápidamente al usuario qué puede ofrecerle SIANE, y por otro lado, complementar y potenciar la gestión informativa de éste presentando otros contenidos, diferentes a los objetos y datos publicados en el Atlas Nacional de España, que permitan definir y caracterizar esta importante obra

Turning carbon dots into selenium bearing nanoplatforms with in vitro GPx-like activity and pro-oxidant activity

Selenium (Se) has been defined as the “Janus element”, with one face showing antioxidant activity and the other pro-oxidant activity. The biological effect of Se depends on both dose and speciation. Se nanoparticles are attracting major interest, although their large-scale preparation for biomedical applications is not trivial. We hypothesize that acid anhydride-coated carbon dots (AACD) are an attractive platform for preparing nanoparticles containing chemically defined Se. The reaction of AA-CD with 3- selenocyanatopropan-1-amine yields carbon dots bearing selenocyanate and carboxylate groups (CD-SeCN) that allow for tuning the hydrosolubility. CD-SeCN has a Se content of 0.36 μmol per mg of nanoparticles, and they show the typical photoluminescence of carbon dots. The selenocyanate groups (SeCN) exhibited glutathione peroxidase-like activity and cytotoxicity. Data show that antioxidant behavior differs between normal and tumor cells, and the evaluation on HEK293 and A549 cells reveals that the toxicity of CD-SeCN depends on dose, time, and intracellular glutathione (GSH) content. The toxicity of CD-SeCN decreases with the time of incubation and the cell death mechanism switches from necrosis to apoptosis, indicating that CD-SeCN is neutralized. Additionally, high levels of intracellular GSH exert a protective effect. These results support a pharmacological potential in cancers with low levels of intracellular GSH. The use of AA-CD as nanoplatforms is a general strategy that paves the way for the engineering of advanced nanosystemsSpanish institution Ministerio de Ciencia, Innovacion y Universidades (No. CTQ2017- 86125-P)Unit of Excellence in Chemistry Applied to Biomedicine and the EnvironmentCentro de Instrumentacion Cientifica (Universidad de Granada)Universidad de Granada/CBUASpringer Natur

Eficiencia de depuración de purines de cerdo mediante humedales artificiales, con dos tiempos de retención hidráulica

[SPA] El sector agropecuario europeo y español ha experimentado una intensificación incrementando la presión global derivada de la sobreutilización y producción de nitrógeno. La normativa europea, refleja la necesidad de proteger las aguas de la contaminación causada por los nitratos Esta investigación tiene como objetivo determinar la eficiencia de la eliminación del nitrógeno y otros contaminantes en el purín de cerdo, a través de humedales artificiales, para dos tiempos de retención hidráulica (3 y 7 días). Los resultados pusieron de manifiesto, en general, mayor eliminación para 7 días de retención. El sistema de tratamiento mostró altas eficiencias de depuración, excepto para Cl- y Na+.[ENG] The increase in the European and Spanish agricultural and livestock sector has intensified the global pressure from overuse and production of nitrogen. European normative reflects the need to protect water against pollution caused by nitrates. This research aims to study the efficiency of nitrogen and other pollutants removal in pig slurry through constructed wetlands with two hydraulic retention times (3 and 7 days). Results pointed out higher removal for 7 days of retention. The system of treatment showed high efficiencies of purification, except for Cl- and Na+.Centro Universitario de la Defensa. Escuela de Turismo de Cartagena. Escuela Técnica Superior de Ingeniería Industrial UPCT. Escuela Técnica Superior de Ingeniería de Telecomunicación (ETSIT). Escuela de Ingeniería de Caminos y Minas (EICM). Escuela de Arquitectura e Ingeniería de Edificación (ARQ&IDE). Parque Tecnológico de Fuente Álamo. Navantia. Campus Mare Nostrum. Estación Experimental Agroalimentaria Tomás Ferro. Esta investigación se llevó a cabo gracias al apoyo del Ministerio de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente, en el marco del proyecto Ref. TEC0003908. Asimismo, agradecemos a la Sociedad Agraria de Transformación, Alia, su colaboración

Effects and Risk Assessment of the Polycyclic Musk Compounds Galaxolide (R) and Tonalide (R) on Marine Microalgae, Invertebrates, and Fish

The current research investigated the potential environmental risk of the polycyclic musk compounds, Galaxolide (R) (HHCB) and Tonalide (R) (AHTN), in the marine environments. These substances are lipophilic, bioaccumulated, and potentially biomagnified in aquatic organisms. To understand the toxicity of HHCB and AHTN, acute toxicity tests were performed by exposing marine microalgae (Phaeodactylum tricornutum, Tretraselmis chuii, and Isochrysis galbana), crustaceans (Artemia franciscana), echinoderms (Paracentrotus lividus), bivalves (Mytilus galloprovincialis), fish (Sparus aurata), and a candidate freshwater microalga (Raphidocelis subcapitata) to environmentally relevant concentrations (0.005-5 mu g/L) following standardized protocols (US EPA, Environment Canada and OECD). P. tricornutum and I. galbana were sensitive to both substances and for P. tricornutum exposed to HHCB and AHTN, the IC10 values (the inhibition concentration at which 10% microalgae growth inhibition was observed) were 0.127 and 0.002 mu g/L, respectively, while IC10 values calculated for I. galbana were 5.22 mu g/L (a little higher than the highest concentration) and 0.328 mu g/L, for HHCB and AHTN, respectively. Significant (p < 0.01) concentration dependent responses were measured in P. lividus and M. galloprovincialis larvae developments, as well as S. aurata mortality tested with HHCB. The effect of HHCB on P. lividus larvae development was the most sensitive endpoint recorded, producing an EC50 value (the effect concentration at which 50% effect was observed) of 4.063 mu g/L. Considering the risk quotients both substances seem to represent high environmental risk to P. tricornutum and M. galloprovincialis in marine environments

Physicochemical properties of 3D-printed polylactic acid/hydroxyapatite scaffolds

The reconstruction or regeneration of damaged bone tissue is one of the challenges of orthopedic surgery and tissue engineering. Among all strategies investigated, additive manufacturing by fused deposition modeling (3D-FDM printing) opens the possibility to obtain patient-specific scaffolds with controlled architectures. The present work evaluates in depth 3D direct printing, avoiding the need for a pre-fabricated filament, to obtain bone-related scaffolds from direct mixtures of polylactic acid (PLA) and hydroxyapatite (HA). For it, a systematic physicochemical characterization (SEM-EDS, FT-Raman, XRD, micro-CT and nanoindentation) was performed, using different PLA/HA ratios and percentages of infill. Results prove the versatility of this methodology with an efficient HA incorporation in the 3D-printed scaffolds up to 13 wt.% of the total mass and a uniform distribution of the HA particles in the scaffold at the macro level, both longitudinal and cross sections. Moreover, an exponential distribution of the HA particles from the surface toward the interior of the biocomposite cord (micro level), within the first 80 µm (10% of the entire cord diameter), is also confirmed, providing the scaffold with surface roughness and higher bioavailability. In relation to the pores, they can range in size from 250 to 850 µm and can represent a percentage, in relation to the total volume of the scaffold, from 24% up to 76%. The mechanical properties indicate an increase in Young’s modulus with the HA content of up to ~50%, compared to the scaffolds without HA. Finally, the in vitro evaluation confirms MG63 cell proliferation on the 3D-printed PLA/HA scaffolds after up to 21 days of incubation

Melatonin as a Coadjuvant in the Treatment of Patients with Fibromyalgia

Fibromyalgia syndrome (FMS) is a chronic widespread pain syndrome that is accompanied by fatigue, sleep disturbances, anxiety, depression, lack of concentration, and neurocognitive impairment. As the currently available drugs are not completely successful against these symptoms and frequently have several side effects, many scientists have taken on the task of looking for nonpharmacological remedies. Many of the FMS-related symptoms have been suggested to be associated with an altered pattern of endogenous melatonin. Melatonin is involved in the regulation of several physiological processes, including circadian rhythms, pain, mood, and oxidative as well as immunomodulatory balance. Preliminary clinical studies have propounded that the administration of different doses of melatonin to patients with FMS can reduce pain levels and ameliorate mood and sleep disturbances. Moreover, the total antioxidant capacity, 6-sulfatoxymelatonin and urinary cortisol levels, and other biological parameters improve after the ingestion of melatonin. Recent investigations have proposed a pathophysiological relationship between mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and FMS by looking at certain proteins involved in mitochondrial homeostasis according to the etiopathogenesis of this syndrome. These improvements exert positive effects on the quality of life of FMS patients, suggesting that the use of melatonin as a coadjuvant may be a successful strategy for the management of this syndrome

Educación para el Desarrollo Sostenible (EDS): la posibilidad de otra mirada

La adenda persigue explorar algunas de las sendas pedagógicas que subyacen de la interesante cuestión que inaugura la ponencia: ¿Es la Educación para el Desarrollo Sostenible (EDS) la respuesta a la crisis socioambiental? La perspectiva desde la que se invita a la reflexión, la sospecha, no resulta menos atrayente. Esta aportación pretende ofrecer una respuesta alternativa formulada en el ejercicio opuesto al propuesto, el de la confianza; la confianza en el ser humano y en sus propias capacidades, a partir de los resultados de un estudio empírico realizado con población infantil y una visión esperanzadora de la técnica