Methotrexate-related central neurotoxicity: clinical characteristics, risk factors and genome-wide association study in children treated for acute lymphoblastic leukemia

Symptomatic methotrexate-related central neurotoxicity (MTX neurotoxicity) is a severe toxicity experienced during acute lymphoblastic leukemia (ALL) therapy with potential long-term neurologic complications. Risk factors and long-term outcomes require further study. We conducted a systematic, retrospective review of 1,251 consecutive Australian children enrolled on Berlin-Frankfurt-Münster or Children's Oncology Group-based protocols between 1998-2013. Clinical risk predictors for MTX neurotoxicity were analyzed using regression. A genome-wide association study (GWAS) was performed on 48 cases and 537 controls. The incidence of MTX neurotoxicity was 7.6% (n=95 of 1,251), at a median of 4 months from ALL diagnosis and 8 days after intravenous or intrathecal MTX. Grade 3 elevation of serum aspartate aminotransferase (P=0.005, odds ratio 2.31 [range, 1.28–4.16]) in induction/consolidation was associated with MTX neurotoxicity, after accounting for the only established risk factor, age ≥10 years. Cumulative incidence of CNS relapse was increased in children where intrathecal MTX was omitted following symptomatic MTX neurotoxicity (n=48) compared to where intrathecal MTX was continued throughout therapy (n=1,174) (P=0.047). Five-year central nervous system relapse-free survival was 89.2 4.6% when intrathecal MTX was ceased compared to 95.4 0.6% when intrathecal MTX was continued. Recurrence of MTX neurotoxicity was low (12.9%) for patients whose intrathecal MTX was continued after their first episode. The GWAS identified single-nucletide polymorphism associated with MTX neurotoxicity near genes regulating neuronal growth, neuronal differentiation and cytoskeletal organization (P<1x10-6). In conclusion, increased serum aspartate aminotransferase and age ≥10 years at diagnosis were independent risk factors for MTX neurotoxicity. Our data do not support cessation of intrathecal MTX after a first MTX neurotoxicity event

Allogreffes de sang placentaire dans les hémopathies malignes de l'enfant (à propos d'une série monocentrique de 35 cas)

Le sang placentaire est une source potentielle de cellules souches hématopoïétiques utilisée depuis quelques années, permettant un nombre plus important de patients pouvant bénéficier d une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le sang placentaire est notamment utilisé en pédiatrie, où le nombre de cellules est suffisant pour la prise de greffe. Depuis 2001, 35 allogreffes de sang placentaire pédiatriques ont été réalisées au CHU de Nantes, dans la majorité des cas pour un diagnostic de leucémie aigüe. Dans cette série la survie globale est de 62% à 2 ans, ce qui est comparable aux séries européennes multicentriques. Les effets secondaires de la greffe en terme de GVH et d'infection sont relativement faibles dans cette série. Des recherches sont actuellement en cours pour diminuer le taux de rechutes, première cause de décès après allogreffe de sang placentaire.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Cancérologie et neurofibromatose de type 1 (à propos de sept enfants suivis dans le service d' onco-hématologie du CHU de Nantes)

La Neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique fréquente et hétérogène. Les patients ont une susceptibilité à développer des tumeurs bénignes mais aussi des cancers car le gène nf 1 est physiologiquement un gène suppresseur de tumeur. Depuis 1987, sept enfants avec une NF1 ont été traités au CHU de Nantes. Deux enfants ont eu une tumeur maligne des gaines des nerfs ; trois enfants une leucémie dont deux une leucémie aiguë lymphoblastique ; un patient est suivi pour un rhabdomyosarcome et un autre pour un neuroblastome .Pour trois enfants le diagnostic de NF 1 a précédé celui de cancer et inversement pour les quatre autres. Le pronostic des patients avec une tumeur maligne des gaines des nerfs est sombre, un est décédé et l autre est en phase palliative. Pour améliorer le pronostic il faudrait faire le diagnostic précocement en surveillant les neurofibromes plexiformes et en pratiquant des examens dès qu' ils deviennent symptomatiques.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Immunisation à la L-asparaginase dérivée de l escherichia coli au cours du traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique de novo chez l'enfant dans le cadre du protocole Fralle 2000

Objectif : La L-asparaginase est une molécule de chimiothérapie utilisée dans le traitement des LAL de l'enfant. Elle induit des manifestations allergiques responsables d'une baisse de son activité enzymatique. Les conséquences de l'allergie silencieuse, c'est-à-dire sans hypersensibilité clinique, sont mal connues. Le but de cette étude est de déterminer l'incidence, les facteurs favorisants l'apparition de ces anticorps et leurs conséquences pharmacodynamiques. Patients et méthodes : 33 enfants traités pour une LAL de novo dans le protocole FRALLE 2000 ont été inclus prospectivement dans l étude de 2002 à 2005. Pour chaque enfant une mesure d anticorps, d'activité asparaginase, et d'asparagine était réalisée avant chaque injection de L-asparaginase de l induction à l'intensification n2. Résultats : 18% des patients ont présenté une allergie silencieuse. Tous sauf un étaient traités dans les bras B-T du protocole FRALLE. Parmi les enfants ayant une allergie clinique, 87% appartenaient au bras A (p=0,002). Il n était pas retrouvé de différence significative entre l activité L-asparaginase et la déplétion en asparagine entre les patients non immunisés, présentant une allergie clinique et présentant une allergie silencieuse. Conclusion : La corticothérapie et la chimiothérapie concomitantes au traitement par L-asparaginase diminuent la production d'anticorps et favorisent leur maintien à l'état silencieux.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Les complications bucco-dentaires des allogreffes de moelle osseuse chez l'enfant et l'adolescent (à propos de cas cliniques)

L'allogreffe de moelle osseuse représente aujourd'hui une technique de choix dans le traitement des hémopathies chez l'enfant. Bien que la greffe soit de mieux en mieux tolérée grâce aux immunosuppresseurs, cette technique entraîne de lourds effets secondaires. Ceux -ci étant liés à la GVHD mais aussi au conditionnement préparatoire du patient à la greffe. Ce conditionnement présente une agressivité certaine envers les différents tissus de l'organisme et plus particulièrement ceux à indice mitotique élevé. La sphère buccale n'échappe pas à ces effets secondaires. Tissus durs et tissus mous sont touchés. Les atteintes des os et des dents sont irréversibles, alors que les complications muqueuses font l'objet d'une cicatrisation pouvant permettre un retour ad integrum. Réaliser une allogreffe de moelle chez un enfant en pleine croissance doit faire l'objet d'une décision pluridisciplinaire afin d'évaluer au maximum la balance bénéfices/risques.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocLILLE2-UFR Odontologie (593502202) / SudocNANTES-Bib.Odontologie (441092219) / SudocSudocFranceF

Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols

International audienceBackground The treatment of children with T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL) and precursor B-cell lymphoblastic lymphoma (pB-LBL) has improved during the last decades. However, patients with relapsed or refractory lymphomas still have a poor prognosis. Methods We report the characteristics and evolution of T-LBL and pB-LBL relapses in two multicenter prospective studies (LMT 96, European Organization for Research and Treatment of Cancer 58951). Results From 1997 to 2008, 194 patients were included in these studies (157 T-LBL; 37 pB-LBL); among them, 23 patients underwent relapse or progression (18 T-LBL and 5 pB-LBL). The median age was 7.7 years (range 1.4–16.3). The survival rate at 8 years was 8.7% (21 deaths). The median time from diagnosis to relapse was 9 months [1–69] and 11 months [1–45] for T-LBL and pB-LBL, respectively. Twenty-two patients received a second-line treatment but remission was achieved in only seven patients. In 10 patients, intensification with hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) was performed and four of them had a second relapse. Two patients still alive had T-LBL, experienced relapses 15 and 69 months after diagnosis, and received HSCT. Relapse during the intensive phase and second-line treatment without HSCT were identified as risk factors for bad prognosis (P = 0.01). Conclusions The results of second-line treatment, including intensive chemotherapy and HSCT, show that salvage treatment is still disappointing in controlling refractory forms. Early identification of patients at high risk of relapse is mandatory, allowing earlier intensification. Valid prognostic parameters, such as biological markers, are needed. International cooperation is warranted to collect more data on these rare diagnose

l-asparaginase loaded red blood cells in refractory or relapsing acute lymphoblastic leukaemia in children and adults: results of the GRASPALL 2005-01 randomized trial.

International audiencel-asparaginase encapsulated within erythrocytes (GRASPA(®) ) should allow serum asparagine depletion over a longer period than the native form of the enzyme, using lower doses and allowing better tolerance. The GRASPALL 2005-01 study, a multicentre randomized controlled trial, investigated three doses of GRASPA(®) for the duration of asparagine depletion in a phase I/II study in adults and children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in first relapse. Between February 2006 and April 2008, 18 patients received GRASPA(®) (50 iu/kg: n = 6,100 iu/kg: n = 6, 150 iu/kg: n = 6) after randomization, and six patients were assigned to the Escherichia coli native l-asparaginase (E. colil-ASNase) control group. GRASPA(®) was effective at depleting l-asparagine. One single injection of 150 iu/kg of GRASPA(®) provided similar results to 8 × 10,000 iu/m(2) intravenous injections of E. colil-ASNase. The safety profile of GRASPA(®) showed a reduction in the number and severity of allergic reactions and a trend towards less coagulation disorders. Other expected adverse events were comparable to those observed with E. colil-ASNase and there was also no difference between the three doses of GRASPA(®)