How to integrate in vitro PK/PD information for toxicity prediction

Predicting drugs' in vivo effects from in vitro testing requires modelling processes that are not reproduced by in vitro systems. The most obvious difference between the two situations is the absence of the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) processes that govern target tissue exposure in vivo. For identical input doses, the concentrations to which in vitro systems are exposed may not correspond to those found in vivo. The partners of Predict-IV work package 5 will develop prediction models for ADME processes on the basis of in vitro information. They will assemble all of these models into a global, generic, physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model able to simulate concentration-time profiles in human blood or tissues. In vivo drug toxicity will then be predicted by coupling the predicted profiles to the pharmacodynamic (PD) relationships observed in vitro. Human inter- or intraindividual variability will be evaluated for each component of the approach. The progress made on the following specific objectives will be discussed: - Predicting ADME processes based upon in vitro data or in silico tools; - Developing a generic PBPK model for humans and rats; - Developing dose-response models for in vitro toxicity endpoints in liver, kidneys and central nervous system; - Coupling the PBPK and dose-response models; - Predicting the impact of human variability on the drugs' toxicity; - Simulating the PK/PD of drugs on sensitive sub-populations; - Confronting predictions to published observations using a meta-models approach

Physiologically based modeling and prediction of drug interactions

International audienceA major challenge for drug development and environmental or occupational health is the prediction of pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between drugs, natural chemicals or environmental contaminants. This article reviews briefly past developments in the area of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling of interactions. It also demonstrates a systems biology approach to the question, and the capabilities of new software tools to facilitate that development. Individual Systems Biology Markup Language models of metabolic pathways can now be automatically merged and coupled to a template PBPK pharmacokinetic model, using for example the GNU MCSim software. The global model generated is very efficient and able to simulate the interactions between a theoretically unlimited number of substances. Development time and the number of model parameter increase only linearly with the number of substances considered, even though the number of possible interactions increases exponentially

Modélisation physiologique des interactions métaboliques

National audienceModeling metabolic interactions between chemicals can be a task of formidable complexity. Here I present a new approach and new tools to facilitate that development. GNU MCSim software is used to automatically merge individual models of metabolic pathways and couple them to a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model. The global model thus generated can simulate interactions between a theoretically unlimited number of substances. Development time increases only linearly with the number of substances considered, while the number of possible interactions increases exponentially. This approach is applied to a simulated metabolic network involving an arbitrary mixture of 30 chemicals. The qualitative and quantitative behavior of the corresponding pathway network is analyzed with Monte Carlo simulations. In our example, the number of significant interactions, given the uncertainty and variability affecting the pharmacokinetics and metabolism of those substances, is much lower than the number of interactions theoretically possible.La modélisation des interactions métaboliques entre substances chimiques est a priori une tâche d'une redoutable complexité. Nous présentons ici une nouvelle approche et de nouveaux outils susceptibles de faciliter ce développement. Des modèles individuels de voies métaboliques sont automatiquement agrégés et couplés à un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK) générique, à l'aide du logiciel GNU MCSim. Le modèle global ainsi créé est capable de simuler les interactions entre un nombre théoriquement illimité de substances. Le temps de développement du modèle n'augmente que linéairement avec le nombre de substances considérées, alors que le nombre d'interactions possibles croît exponentiellement. L'approche est illustrée par le cas d'un réseau métabolique simulé impliquant 30 substances en mélange. Le comportement qualitatif et quantitatif de ce réseau est analysé à l'aide de simulations stochastiques. Dans le cas étudié, le nombre d'interactions significatives, au regard des incertitudes et de la variabilité affectant la pharmacocinétique et le métabolisme de ces substances, est bien inférieur au nombre d'interactions théoriquement possibles

Applications of population approaches in toxicology

International audienceMany experimental or observational studies in toxicology are best analysed in a population framework. Recent examples include investigations of the extent and origin of intra-individual variability in toxicity studies, incorporation of genotypic information to address intra-individual variability, optimal design of experiments, and extension of toxicokinetic modelling to the analysis of biomarker studies. Bayesian statistics provide powerful numerical methods for fitting population models, particularly when complex mechanistic models are involved. Challenges and limitations to the use of population models, in terms of basic structure, computational burden, ease of implementation and data accessibility, are identified and discussed

Modélisation toxicocinétique de la concentration sanguine de 2,3,7,8- tétrachloro-p-dioxine après ingestion chez la femme

National audienceEmergency public health decisions may be required in the case of accidental or intentional contamination of the environment or of foodstuffs. In such conditions, it may be difficult to identify and survey exposed individuals in a timely manner. Fortunately, the mathematical modelling of epidemics or poisoning is a well-developed discipline that can aid risk assessment and decision-making. The current trend is towards "physiological" modelling, which describes in as much detail as needed the body's structures, functions and disorders. The verifiable scientific bases of the corresponding models make them robust and trustworthy for use in predicting unobserved quantifies. As an example of its application, we present here an assessment of the internal dose of 2,3,7,8-tetrachloro-p-dioxin (TCDD) received from the ingestion of contaminated chicken, as happened recently in Belgium. The computations indicate that the ingestion of 100 pg TCDD twice a week for 3 weeks increases TCDD blood concentration by less than one percent, compared with the European background TCDD exposure. Stochastic (Monte Carlo) simulations show that these predictions are quite precise. This type of predictive risk assessment is applicable to numerous chemicals and exposure scenarios.Les décisions en matière de santé publique peuvent avoir à se prendre dans l'urgence. C'est en particulier le cas lors de contaminations accidentelles, ou volontaires, de l'environnement ou de l'alimentation. Dans de telles conditions, il peut être difficile de recenser et de surveiller les sujets exposés. La modélisation mathématique des intoxications ou des épidémies est une discipline scientifique relativement bien développée qui peut fournir une aide précieuse à l'évaluation des risques et à la prise de décisions. La tendance actuelle est au développement de modèles dits " physiologiques ", qui décrivent aussi finement que nécessaire la structure et les fonctions du corps ou ses pathologies. Les bases scientifiquement vérifiables de ces modèles leur confèrent un crédit de confiance non négligeable lorsqu'il s'agit de fournir des prédictions de quantités inobservées. Nous illustrons ce propos par l'exemple de l'estimation de la dose interne de 2,3,7,8-tétrachloro-p-dioxine (TCDD) reçue suite à la consommation de poulets d'élevage nourris avec des graisses contaminées, en Belgique. Les calculs effectués à l'aide d'un modèle " toxicocinétique " physiologique montrent que, comparativement à l'exposition de fond habituelle en Europe, l'ingestion par une femme adulte de 100 pg de TCDD, 2 fois par semaine, durant 3 semaines, n'entraîne qu'une augmentation minime (inférieure au pourcent) de la concentration sanguine de TCDD. L'utilisation de simulations stochastiques (par la méthode " Monte Carlo ") indique que ces prédictions ont une très bonne précision. Ce type de calcul prédictif du risque est applicable à de nombreux produits et à de nombreuses situations d'exposition

GNU MCSim : bayesian statistical inference for SBML-coded systems biology models

International audienceStatistical inference about the parameter values of complex models, such as the ones routinely developed in systems biology, is efficiently performed through Bayesian numerical techniques. In that framework, prior information and multiple levels of uncertainty can be seamlessly integrated. GNU MCSim was precisely developed to achieve those aims, in a general non-linear differential context. Starting with version 5.3.0, GNU MCSim reads in and simulates Systems Biology Markup Language models. Markov chain Monte Carlo simulations can be used to generate samples from the joint posterior distribution of the model parameters, given a dataset and prior distributions. Hierarchical statistical models can be used. Optimal design of experiments can also be investigated

Application des modèles physiologiques à l'analyse de données de toxicocinétique

National audienceToxicological studies aim at protecting human populations by quantifying the damages caused by exposure to chemical agents. The main objective of toxicokinetic studies is to describe the relationships between exposure and the effective quantity of toxic reaching tissues of the body. In that context, mathematical models are used to understand physiological phenomena of transport, transformation and elimination of chemicals in the body. For ethical reasons, data allowing to estimate model parameters are poor, sparse, and do not often concern human populations. Recourse to extrapolation is then needed and physiological toxicokinetic models facilitate the required extrapolations (inter-species, inter-subject, ...). The problem induced by the poor quality of data can be partly circumvented in a Bayesian framework where the available a priori values on physiological parameters (blood flows, organ volumes, etc.) can be used.Les études de toxicologie visent à protéger les populations humaines en quantifiant l'impact d'expositions aux produits chimiques sur la santé. La toxicocinétique s'attache plus particulièrement à décrire la relation entre une exposition et la quantité résultante de toxique au niveau des tissus du corps. A cette fin, des modèles mathématiques sont utilisés pour comprendre et représenter les phénomènes physiologiques de transport, transformation et élimination des substances chimiques. Pour des raisons éthiques, les données permettant d'estimer les paramètres de ces modèles sont éparses et ne concernent que rarement la population humaine. D'une part, les extrapolations requises (inter-espèces, inter-sujets, etc.) sont facilitées par l'emploi de modèles toxicocinétiques "physiologiques". Nous verrons d'autre part que le problème posé par la pauvreté des données peut être résolu par leur analyse dans un cadre bayésien. L'estimation bayésienne des paramètres de ces modèles limite le besoin de recourir à l'expérimentation en utilisant l'information disponible a priori sur la valeur des paramètres physiologiques (flux sanguin, volume des organes du corps, etc.)

Transposer de l'animal à l'humain : les modèles pharmacocinétiques physiologiques

On utilise souvent la dose administrée aux animaux, ou le niveau environnemental, d'exposition des populations humaines, pour décrire la relation entre dose et risque de survenue d'effets toxiques. Cette dosimétrie suppose que la dose interne, effective, est strictement proportionnelle à l'exposition externe ou à la quantité de produit administré

L'analyse statistique bayésienne de données toxicocinétiques

National audienceBayesian statistical analysis of toxicokinetic data Risk assessment of chemicals requires toxicokinetic studies to determine the association between exposure and the quantity of toxin that reaches target tissues or cells. To characterize this link, experimental data about the agent's spatiotemporal distribution in the body (e.g., blood concentrations at various times) can be collected and analyzed with parametric models (called toxicokinetic or TK models). These models are generally compartmental and can be based on physiology (PBTK models). Appropriate statistical treatment allows fitting TK/PBTK models to the data. Bayesian analysis takes into account and estimates the uncertainty and variability inherent in TK data. It can integrate prior information on parameter values into the estimation process, thus limiting the need for experimental exposures. In this paper, we detail the Bayesian process of TK analysis, including the estimation (or calibration) of parameters and the checking and validation of models. The process can be completed by choosing between competing models or optimizing the design of experimental protocols. To illustrate this process, we analyze and model the toxicokinetics of 1,3-butadiene, a potential human carcinogen.L'évaluation de la toxicité des produits chimiques passe par une étude de leur toxicocinétique. Cette dernière vise à établir un lien entre l'exposition à une substance toxique et la quantité de celle-ci atteignant les tissus cibles de l'action toxique. Pour ce faire, l'expérimentation recueille des données de distribution spatiale et temporelle de la substance dans l'organisme étudié (par exemple, des mesures de concentration sanguine en différents instants). Il est ensuite possible de construire des modèles mathématiques paramétrés (modèles toxicocinétiques) pour caractériser la relation entre l'exposition et la quantité interne de toxique. Ces modèles sont généralement des modèles compartimentaux et reposent fréquemment sur une description physiologique de l'organisme (modèle PBPK). Des traitements statistiques appropriés permettent d'ajuster ces modèles à l'aide des données expérimentales. Nous décrivons comment l'analyse bayésienne permet de prendre en compte et d'estimer l'incertitude et la variabilité inhérentes aux données toxicocinétiques. Elle intègre l'information disponible a priori sur la valeur des paramètres, limitant, de ce fait, le nombre d'expositions expérimentales nécessaires. Le processus bayésien d'analyse de données comprend l'estimation des paramètres (calibration), la vérification et la validation des modèles. Ce processus peut ensuite être complété par le choix entre plusieurs modèles construits à partir d'hypothèses différentes ou l'optimisation de nouveaux protocoles expérimentaux. Une illustration de l'approche bayésienne est proposée pour le cas du 1,3-butadiène, substance chimique considérée comme potentiellement carcinogène pour l'homme

PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals

International audienceGeneric PBPK models, applicable to a large number of substances, coupled to parameter databases and QSAR modules, are now available for predictive modelling of inter-individual variability in the absorption, distribution, metabolism and excretion of environmental chemicals. When needed, Markov chain Monte Carlo methods and multilevel population models can be jointly used for a Bayesian calibration of a PBPK model, to improve our understanding of the determinants of population heterogeneity and differential susceptibility. This article reviews those developments and illustrates them with recent applications to environmentally relevant questions