CCL2/CCR2 and CX3CL1/CX3CR1 chemokine axes and their possible involvement in age-related macular degeneration

The causes of age-related macular degeneration (AMD) are not well understood. Due to demographic shifts in the industrialized world a growing number of people will develop AMD in the coming decades. To develop treatments it is essential to characterize the disease's pathogenic process. Over the past few years, numerous studies have focused on the role of chemotactic cytokines, also known as chemokines. Certain chemokines, such as CCL2 and CX3CL1, appear to be crucial in subretinal microglia and macrophage accumulation observed in AMD, and participate in the development of retinal degeneration as well as in choroidal neovascularization. This paper reviews the possible implications of CCL2 and CX3CL1 signaling in AMD. Expression patterns, single nucleotide polymorphisms (SNPs) association studies, chemokine and chemokine receptor knockout models are discussed. Future AMD treatments could target chemokines and/or their receptors

Rôles des chimiokines dans le développement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge

International audienceRole of chemokines in the development of age-related macular degeneration. Age-related macular degeneration (AMD) is the main cause of irreversible blindness in industrialized nations. Recent research has emphasized the importance of inflam-matory processes in pathogenesis of this disease. Chemotactic cytokines also named chemokines are important mediators of inflammation and might have a role in development of this disease. They appear to be crucial in the subretinal microglia / macrophage accumulation observed in AMD and may participate in the development of retinal degeneration and in choroidal neovascularization. This paper reviews the possible implication of chemokines in the development of AMD.La dégénérescence maculaire liéeà l'âge (DMLA) est la principale cause de cécité irréversible dans les pays industrialisés. Lesétudes récentes mettent en exergue l'importance des processus inflammatoires dans le développement de la maladie. Les cytokines chimiotactiques, dénommées chimiokines, qui apparaissent comme des médiateurs importants de l'inflammation, pourraient jouer un rôle dans le développement de la DMLA. Plus particulièrement, elles semblent indispensables dans le processus d'accumulation des microglies/macrophages dans l'espace sous-rétinien observé au cours de la DMLA. Elles pourraient par conséquent partici-per au développement de la dégénérescence rétinienne et de la néovascularisation choroïdienne. Dans cette revue, nous décrirons l'implication des chimiokines et de leurs récepteurs dans le développement de la DMLA

Role of CX3CR1 receptor in age macular degeneration (AMD)

La DMLA est parmi les pathologies du vieillissement oculaire qui posent un réel problème de santé publique.Elle affecte plus de 50% de la population de plus de 80 ans. On distingue un stade asymptomatique marqué par laprésence de tâches blanchâtres, les Drusen et un stade symptomatique compliqué par une baisse de la vision liée soit àun phénomène de néovascularisation choroïdienne maculaire dite DMLA exsudative soit à une dégénérescence desphotorécepteurs s’accompagnant d’une atrophie du tissu choroïdien et rétinien dite DMLA atrophique. Les moyensthérapeutiques sont limités aux complications en rapport avec la néovascularisation. La physiopathogénie de cetteaffection est encore mal connue. Parmi les facteurs de risque, on connaît l’âge, le tabac, les facteurs nutritionnels et desfacteurs génétiques. Les chimiokines, cytokines chimio-attractantes recrutant des sous-populations leucocytaires de lacirculation générale vers les sites inflammatoires sont impliquées dans la physiopathogénie de la DMLA. La mutationde CX3CR1, récepteur de la chimiokine fractalkine est associée à une augmentation du risque de DMLA. Notre travail aété d’étudier le rôle du récepteur de la fractalkine, CX3CR1 dans la DMLA. Nous avons observé une augmentation del’incidence de la DMLA en cas d’homozygotie pour l’allèle M280 du récepteur CX3CR1 chez l’homme. Au niveautissulaire, notre étude a mis en évidence l’expression du récepteur CX3CR1 par les cellules microgliales rétinienneschez l’homme comme chez la souris. Nous avons constaté chez l’homme que les cellules microgliales migraient versl’espace sous rétinien et s’accumulaient au site de la dégénérescence rétinienne et de la néovascularisation choroïdienneDans le modèle de souris CX3CR1-/-, les cellules microgliales s’accumulent dans l’espace sous rétinien sous différentesconditions comme la sénescence, la photocoagulation rétinienne au laser Argon et l’illumination rétinienne (sourisCX3CR1-/- albinos). L’accumulation sous rétinienne des cellules microgliales avec l’âge prend l’aspect des Drusen aufond d’oeil chez les souris et cette accumulation CX3CR1-dépendante exacerbe la néovascularisation choroïdienneinduite expérimentalement. Il s’agit de signes cardinaux observés au cours de la DMLA à travers de nouveauxmécanismes physiopathogéniques. De nouvelles pistes thérapeutiques vont être susceptibles d’émerger à partir de cesnouvelles cibles potentiellesAge-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of vision loss in elderly people in theindustrialized countries. Early AMD is characterized by yellowish white dots called drusen, clinically visible withfunduscopy. There are two clinical forms of late AMD: the fast progressive “wet” form defined by choroidalneovascularisation, responsible for the most part of legal blindness in AMD, and the more slowly progressive “atrophic”form characterized by RPE atrophy, photoreceptor degeneration and choroidal involution. “Wet” AMD is the onlytreated form Epidemiological studies have helped to identify key factors in its pathogenesis. Age, family history andgenetic are the principal predisposing factors. Over the past few years, numerous studies have focused on the role ofchemotactic cytokines, also known as chemokines and their receptors. Retinal microglial cells (MC) express CX3CR1.The role of retinal microglial cells (MC) in age-related macular degeneration (AMD) is unclear. This study shows thatall retinal MC express the chemokine receptor CX3CR1 and that homozygosity for the CX3CR1 M280 allele, which isassociated with impaired cell migration, increases the risk of AMD. We found that in humans with AMD, MCaccumulated in the subretinal space at sites of retinal degeneration and of choroidal neovascularization. In CX3CR1-deficient mice, MC accumulated subretinally with age and albino background and after laser impact preceding retinaldegeneration. The appearance of lipid-bloated subretinal MC is drusen-like on funduscopy of senescent mice, andCX3CR1-dependent MC accumulation is associated with an exacerbation of experimental choroidal neovascularization.These results show that CX3CR1-dependent accumulation of subretinal MC evokes cardinal features of AMD. Thesefindings as new pathogenic process might be useful for new therapies developmen

Rôle du récepteur CX3CR1 dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

La DMLA est parmi les pathologies du vieillissement oculaire qui posent un réel problème de santé publique.Elle affecte plus de 50% de la population de plus de 80 ans. On distingue un stade asymptomatique marqué par laprésence de tâches blanchâtres, les Drusen et un stade symptomatique compliqué par une baisse de la vision liée soit àun phénomène de néovascularisation choroïdienne maculaire dite DMLA exsudative soit à une dégénérescence desphotorécepteurs s accompagnant d une atrophie du tissu choroïdien et rétinien dite DMLA atrophique. Les moyensthérapeutiques sont limités aux complications en rapport avec la néovascularisation. La physiopathogénie de cetteaffection est encore mal connue. Parmi les facteurs de risque, on connaît l âge, le tabac, les facteurs nutritionnels et desfacteurs génétiques. Les chimiokines, cytokines chimio-attractantes recrutant des sous-populations leucocytaires de lacirculation générale vers les sites inflammatoires sont impliquées dans la physiopathogénie de la DMLA. La mutationde CX3CR1, récepteur de la chimiokine fractalkine est associée à une augmentation du risque de DMLA. Notre travail aété d étudier le rôle du récepteur de la fractalkine, CX3CR1 dans la DMLA. Nous avons observé une augmentation del incidence de la DMLA en cas d homozygotie pour l allèle M280 du récepteur CX3CR1 chez l homme. Au niveautissulaire, notre étude a mis en évidence l expression du récepteur CX3CR1 par les cellules microgliales rétinienneschez l homme comme chez la souris. Nous avons constaté chez l homme que les cellules microgliales migraient versl espace sous rétinien et s accumulaient au site de la dégénérescence rétinienne et de la néovascularisation choroïdienneDans le modèle de souris CX3CR1-/-, les cellules microgliales s accumulent dans l espace sous rétinien sous différentesconditions comme la sénescence, la photocoagulation rétinienne au laser Argon et l illumination rétinienne (sourisCX3CR1-/- albinos). L accumulation sous rétinienne des cellules microgliales avec l âge prend l aspect des Drusen aufond d oeil chez les souris et cette accumulation CX3CR1-dépendante exacerbe la néovascularisation choroïdienneinduite expérimentalement. Il s agit de signes cardinaux observés au cours de la DMLA à travers de nouveauxmécanismes physiopathogéniques. De nouvelles pistes thérapeutiques vont être susceptibles d émerger à partir de cesnouvelles cibles potentiellesAge-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of vision loss in elderly people in theindustrialized countries. Early AMD is characterized by yellowish white dots called drusen, clinically visible withfunduscopy. There are two clinical forms of late AMD: the fast progressive wet form defined by choroidalneovascularisation, responsible for the most part of legal blindness in AMD, and the more slowly progressive atrophic form characterized by RPE atrophy, photoreceptor degeneration and choroidal involution. Wet AMD is the onlytreated form Epidemiological studies have helped to identify key factors in its pathogenesis. Age, family history andgenetic are the principal predisposing factors. Over the past few years, numerous studies have focused on the role ofchemotactic cytokines, also known as chemokines and their receptors. Retinal microglial cells (MC) express CX3CR1.The role of retinal microglial cells (MC) in age-related macular degeneration (AMD) is unclear. This study shows thatall retinal MC express the chemokine receptor CX3CR1 and that homozygosity for the CX3CR1 M280 allele, which isassociated with impaired cell migration, increases the risk of AMD. We found that in humans with AMD, MCaccumulated in the subretinal space at sites of retinal degeneration and of choroidal neovascularization. In CX3CR1-deficient mice, MC accumulated subretinally with age and albino background and after laser impact preceding retinaldegeneration. The appearance of lipid-bloated subretinal MC is drusen-like on funduscopy of senescent mice, andCX3CR1-dependent MC accumulation is associated with an exacerbation of experimental choroidal neovascularization.These results show that CX3CR1-dependent accumulation of subretinal MC evokes cardinal features of AMD. Thesefindings as new pathogenic process might be useful for new therapies developmentPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF

Rôles des chimiokines dans le développement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la principale cause de cécité irréversible dans les pays industrialisés. Les études récentes mettent en exergue l’importance des processus inflammatoires dans le développement de la maladie. Les cytokines chimiotactiques, dénommées chimiokines, qui apparaissent comme des médiateurs importants de l’inflammation, pourraient jouer un rôle dans le développement de la DMLA. Plus particulièrement, elles semblent indispensables dans le processus d’accumulation des microglies/macrophages dans l’espace sous-rétinien observé au cours de la DMLA. Elles pourraient par conséquent participer au développement de la dégénérescence rétinienne et de la néovascularisation choroïdienne. Dans cette revue, nous décrirons l’implication des chimiokines et de leurs récepteurs dans le développement de la DMLA

CX3CR1-dependent subretinal microglia cell accumulation is associated with cardinal features of age-related macular degeneration

The role of retinal microglial cells (MCs) in age-related macular degeneration (AMD) is unclear. Here we demonstrated that all retinal MCs express CX3C chemokine receptor 1 (CX3CR1) and that homozygosity for the CX3CR1 M280 allele, which is associated with impaired cell migration, increases the risk of AMD. In humans with AMD, MCs accumulated in the subretinal space at sites of retinal degeneration and choroidal neovascularization (CNV). In CX3CR1-deficient mice, MCs accumulated subretinally with age and albino background and after laser impact preceding retinal degeneration. Raising the albino mice in the dark prevented both events. The appearance of lipid-bloated subretinal MCs was drusen-like on funduscopy of senescent mice, and CX3CR1-dependent MC accumulation was associated with an exacerbation of experimental CNV. These results show that CX3CR1-dependent accumulation of subretinal MCs evokes cardinal features of AMD. These findings reveal what we believe to be a novel pathogenic process with important implications for the development of new therapies for AMD