Synthetic Lethality of Chk1 Inhibition Combined with p53 and/or p21 Loss During a DNA Damage Response in Normal and Tumor Cells

Cell cycle checkpoints ensure genome integrity and are frequently compromised in human cancers. A therapeutic strategy being explored takes advantage of checkpoint defects in p53-deficient tumors in order to sensitize them to DNA-damaging agents by eliminating Chk1-mediated checkpoint responses. Using mouse models, we demonstrated that p21 is a key determinant of how cells respond to the combination of DNA damage and Chk1 inhibition (combination therapy) in normal cells as well as in tumors. Loss of p21 sensitized normal cells to the combination therapy much more than did p53 loss and the enhanced lethality was partially blocked by CDK inhibition. In addition, basal pools of p21 (p53 independent) provided p53 null cells with protection from the combination therapy. Our results uncover a novel p53-independent function for p21 in protecting cells from the lethal effects of DNA damage followed by Chk1 inhibition. As p21 levels are low in a significant fraction of colorectal tumors, they are predicted to be particularly sensitive to the combination therapy. Results reported in this study support this prediction

Bimodale Hörrehabilitation eines Kindes mit CHARGE-Syndrom

Einleitung: Im Rahmen der CHARGE-Assoziation treten sowohl Schallleitungs- als auch Schallempfindungsstörungen auf. Beide erfordern aufgrund der Schädelbasisfehlbildungen eine differenzierte Herangehensweise. Die bestehende Hörminderung wird häufig erst spät erkannt, da häufig Herzfehlbildungen und intestinale Anomalien eine vitale Bedrohung darstellen können und daher initial im Vordergrund stehen.Material: Wir berichten über ein 6-jähriges Mädchen, welches sich zur Hörrehabilitation in unserer Klinik vorstellte. Es bestand eine congenitale beidseitige Fazialisparese, eine Taubheit links und eine Schallleitungsschwerhörigkeit rechts. Die radiologischen Untersuchungen (CT und MRT) ergaben eine fragliche Hörnervaplasie/-hypoplasie links und komplexe Mittelohrfehlbildungen beidseits.Ergebnisse: Nach intensiver Aufklärung über die möglicherweise eingeschränkten Ergebnisse und nach ausführlicher Abwägung erfolgte die Cochlear Implant Versorgung links mit gleichzeitiger BAHS Implantation rechts. Nach fehlender Osseointegration des BAHS Implantates und nach erneuter gründlicher Beratung entschieden sich die Eltern für die Bonebridge Versorgung. Auf beiden Ohren konnte die Hörsituation deutlich verbessert werden. Eine Integration der funktionell unterschiedlichen Hörsysteme war selbst bei dem 6-jährigen Kind gut möglich.Schlussfolgerung: Die Hörrehabilitation von Kindern mit komplexen Fehlbildungen erfordert ein auf die individuelle Situation angepasstes Vorgehen. Im vorliegenden Fall ist die Entwicklung - insbesondere auf dem CI-versorgten Ohr - überaus erfreulich.Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an

Cochlea-Implantation als Therapieoption bei einseitiger Taubheit und Schwindel infolge eines M. Menière

Einleitung: M. Meniere führt häufig im langjährigen Verlauf zu einer Schwerhörigkeit der betroffenen Seite. Die initial meist starken Drehschwindelanfälle nehmen im zeitlichen Verlauf in der Intensität dagegen eher ab, persistieren aber in der Regel. Diese führen zusammen mit der hochgradigen Schwerhörigkeit zu einem hohen Leidensdruck der Patienten. Da sich das CI in den letzten Jahren als sehr erfolgreiche Rehabilitationsoption bei einseitig tauben Patienten etabliert hat, ist diese Indikationserweiterung bei Patienten mit M. Meniere zu evaluieren.Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurden 5 Patienten (2 SSD, 3 AHL) betrachtet, die zwischen 2009 und 2014 mit einem CI nach Ertaubung bei M. Meniere versorgt wurden. Umfangreiche audiologische Testungen wurden im Rahmen der CI-Voruntersuchung und nach 6 bzw. 12 Monaten durchgeführt. Eine subjektive Evaluation wurde mittels SSQ-Fragebogen realisiert.Ergebnisse: Bei allen 5 Patienten konnte eine erfolgreiche Implantation durchgeführt werden. Sowohl objektiv als auch subjektiv sind die Ergebnisse der Testungen mit denen anderer SSD bzw. AHL-CI-versorgter Patienten bei anderen Grunderkrankungen vergleichbar. Bei 2 von 5 Patienten kam es postoperativ zu Schwindel, der mit Cortisoninfusionen gut therapiert werden konnte. Schlussfolgerung: Der binaurale Hörgewinn mittels CI wird durch die Ergebnisse bestätigt. Wenn bei hochgradiger Schwerhörigkeit auf Grund eines M. Meniere durch konventionelle Versorgung kein ausreichender Benefit mehr erreicht werden kann, sollte das CI in diesem Zusammenhang bei hochgradiger Schwerhörigkeit und häufigen Schwindelattacken als therapeutische Option evaluiert werden.Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an

Cochlea-Implantation als Therapieoption bei einseitiger Taubheit und Schwindel infolge eines M. Menière

Gresham's Half Lady Illusion Show artwork photographed 1974