Processing of amyloid precursor protein family members by the type II transmembrane serine protease matriptase

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par la présence de plaques amyloïdes, composées principalement du peptide amyloïde β (Aβ). Ce peptide est dérivé du clivage protéolytique de la protéine précurseur de l’amyloïde (amyloid-beta precursor protein, APP) par la β et γ-sécrétases. Des études récentes ont indiqué que de nombreuses, autres protéases clivent APP et modulent la production d’Aβ. APP possède deux protéines homologues appartenant à la même famille, APLP1 et APLP2 (protéine de type précurseur bêta-amyloïde, amyloid beta precursor-like protein 1 et 2). APLP1 et APLP2 possèdent une structure homologue avec APP et partagent des domaines de forte similarité de séquence avec lui mais ne possèdent pas la séquence du peptide Aβ. Les interactions dimériques entre APP, APLP1 et APLP2 modulent leur métabolisme par les sécrétases et modifient la production du peptide Aβ. De plus, des isoformes spécifiques d’APP contiennent des domaines inhibiteurs de protéase de type Kunitz (KPI), connus pour réguler l’activité protéolytique des protéases à sérines. Nous avons donc émis l’hypothèse que la matriptase, un membre de la famille des protéases à sérines transmembranaires de type II, est impliquée dans le clivage des membres de la famille APP et altère la production de peptide Aβ. Nous nous sommes donc fixé trois objectifs principaux : confirmer l’expression de la matriptase dans le cerveau humain, confirmer qu’une interaction est possible entre la matriptase et les membres de la famille APP et enfin évaluer l’impact de la matriptase sur les membres de la famille APP et la production de peptide Aβ. Nous avons montré que les ARNm de la matriptase sont présents dans le cerveau humain, mais qu’en plus la matriptase interagit et clive APP. Le clivage d’APP par la matriptase réduit la production de peptide Aβ 40 in vitro. Nous avons démontré que la matriptase interagit et clive APLP1 et APLP2 in vitro. Nous avons aussi observé que la matriptase réduit les interactions homodimèriques d’APLP1 et d’APLP2 in vitro. Ces études identifient la matriptase comme une nouvelle protéase capable de cliver la famille des APP qui pourrait avoir des conséquences importantes sur le profil de production d’Aβ dans des conditions physiologiques, mais aussi dans la MA.Abstract: Alzheimer's disease (AD) is characterized by the presence of amyloid plaques, mainly composed of β-amyloid peptide (Aβ). This peptide is derived from the proteolytic cleavage of amyloid precursor protein (APP) by β and γ-secretases. Recent studies have indicated that many other proteases cleave APP and modulate Aβ production. APP has two homologous proteins belonging to the same family, APLP1 and APLP2 (amyloid beta precursor like protein 1 and 2). APLP1 and APLP2 have identical structure with APP and share domains of strong homology with I but do not have the Aβ peptide sequence. The dimeric interactions between APP, APLP1 and APLP2 modulate their metabolism by secretases and modify the production of the Aβ peptide. In addition, specific APP isoforms contain Kunitz-like protease inhibitor (KPI) domains, known to regulate the proteolytic activity of serine proteases. We therefore hypothesized that matriptase, a member of the type II transmembrane serine protease family, is involved in the cleavage of members of the APP family and alters the production of Aβ peptide. We therefore set ourselves three main objectives: confirm the expression of matriptase in the human brain, confirm that an interaction is possible between matriptase and members of the APP family, evaluate the impact of matriptase on members of the APP family and the production of Aβ peptide. We have shown that matriptase mRNA seems present in the human brain, and that matriptase also interacts and cleaves APP. APP cleavage by matriptase reduces production of Aβ40 peptide in vitro. We have shown that matriptase interacts directly and cleaves both APLP1 and APLP2 in vitro. We also observed that matriptase reduces homodimeric interactions of APLP1 and APLP2 in vitro. These studies identify matriptase as a novel enzyme capable of cleaving the APP family that could have important consequences on the Aβ production profile under physiological conditions, but also in AD

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