Personalisierte Medizin : ein Strategiewechsel ; Gendiagnostik verbessert die Therapieentscheidung

Dem aufmerksamen Beobachter von Gesundheitsthemen wird in jüngster Zeit überproportional häufig der Begriff »Personalisierte Medizin« begegnet sein. Doch was genau steht dahinter? Ein Annäherungsversuch an ein schwieriges Thema

Ahnenforschung unter sozialen Amöben : die morphologische Taxonomie muss umgeschrieben werden

Seit fast 150 Jahren forschen Wissenschaftler aus aller Welt über den faszinierenden Wechsel zwischen Einzelligkeit und Vielzelligkeit im Lebenszyklus der »zellulären Schleimpilze«. Diese Forschung war bisher so erfolgreich, dass einem Vertreter der zellulären Schleimpilze, Dictyostelium discoideum, vom US-amerikanischen Gesundheitsministerium National Institutes of Health (NIH) ganz offiziell der Status eines Modellorganismus für biomedizinische Forschung verliehen wurde. Obwohl wir inzwischen glauben, viel über die »sozialen Amöben«, die sich bei Nahrungsmangel von Einzellern zu einem vielzelligen Verband zusammenlagern, gelernt zu haben, basiert unser Wissen doch fast ausschließlich auf Arbeiten mit der einen Art D. discoideum. Man kennt allerdings heute mehr als 100 Arten sozialer Amöben. Alle bilden multizelluläre Fruchtkörper aus, die aus Stielen und Sporenpaketen bestehen. Bisher ging man davon aus, dass die Spezies mit azellulären Stielen in ihren Fruchtkörpern phylogenetische Vorläufer der Vertreter mit zellulären Stielen sind, und dass die Vertreter mit verzweigten Fruchtkörpern näher mit sich selbst als mit den anderen sozialen Amöben verwandt sind. Diese Hypothesen wurden nun durch aktuelle molekulargenetische Analysen widerlegt

A l'échelle mondiale le 5ème des espèces de plantes vasculaires est ou a été utilisé comme plante médicinale ou aromatique

Es ist allgemein bekannt, dass Pflanzen früher weltweit die wichtigste Heilmittel-Quelle waren und es in Entwicklungsländern heute noch sind. Jedoch gibt es bisher nur für relativ wenige Länder eine komplette Liste der Medizin- und Aroma-Pflanzen (MAP). Eine Auswertung aller den Autoren bekannten Listen erbrachte folgende Resultate:Insgesamt werden oder wurden 20,7 % der in den ausgewerteten Arbeiten enthaltenen Arten als MAP genutzt. Bezüglich der einzelnen Länder bestehen jedoch große Unterschiede: Führend hinsichtlich des Anteils genutzter Arten sind China (36,2 %), Burkina Faso (35,2 %) und die Republik Korea (34,5 %). Weit vorne liegen auch der Norden Benins (32,8 %) sowie Pakistan (30,3 %), noch über dem Durchschnitt rangieren Großbritannien (26.7 %) und Nepal (23.3 %), während die Prozentzahlen von Bulgarien (21,0 %), Deutschland (20,2 %) und Frankreich (19,4 %) ungefähr der Durchschnitt repräsentieren; Jordanien (17,3 %), Vietnam (17,1 %), Sri Lanka (16,6 %), Indien (16,1 %) und Thailand (15,5 %) liegen knapp darunter. Klar unter-durchschnittlich sind die Zahlen für Ungarn (12,2 %) und die USA (11,8 %); die Philippinen (9,5 %) und Malaysia (7,7 %) liegen weit hinten.Im weltweiten Durchschnitt hat also jede fünfte Gefäßpflanzenart MAP-Eigenschaften. In Benin, Burkina Faso, Korea, Chi¬na und Pakistan trifft dies sogar für jede dritte Art zu, in Ungarn und USA dagegen nur für jede achte, auf den Philippinen und in Malaysia lediglich für jede zehnte bzw. dreizehnte. Diese auffälligen Unterschiede können verschiedene Ursachen haben. Sofort sichtbar ist eine geografische Komponente: dicht benachbarte Länder zeigen in der Mehrzahl der Fälle ähnliche Werte. Dagegen kann keine Beziehung zwischen der Gesamtzahl der Arten und dem Anteil der MAP konstatiert werden. Allen Ländern mit hohen MAP-Prozenten ist gemeinsam, dass sie entweder vollständig oder wenigstens in ihren ländlichen Bereichen zu den ärmsten Regionen der Welt gehören (Burkina Faso, Benin) oder bis vor wenigen Jahrzehnten gehörten (China), so dass es der Mehrzahl der Bevölkerung unmöglich war, "moderne" Arzneien zu kaufen. In diesen Ländern übertrifft oder übertraf bis vor kurzem die Zahl der traditionellen Heiler die der studierten Mediziner. Aus diesem Grunde hat die Volks-Medizin bis heute überlebt. Zusätzlich existiert in China, Korea und teilweise auch in Pakistan eine gute Dokumentation der Volksmedizin, weshalb auch in Gebieten, in denen heute die "moderne" Medizin Einzug gehalten hat, das Wissen um die traditionellen MAP nicht verloren gegangen ist. In benachbarten Ländern oder Regionen, die sich bezüglich der Aridität bzw. Humidität des Klimas unterscheiden, ist der Anteil der MAP in den ariden Gebieten höher. Die vielfältigen potentiellen Erklärungen für dieses Phänomen werden im vorliegenden Aufsatz diskutiert. Für mehrere Länder ist der in der Literatur zu findende Anteil an MAP zu niedrig. Aber selbst diese Werte bilden einen überzeugenden Beweis für die Wichtigkeit einer weltweiten Bewahrung der Biodiversität.It is common knowledge that plants have been the world-wide most important source of medicines and that they still play this role in developing countries. However, up to now, complete lists of medicinal and aromatic plants (MAP) exist for comparatively few countries. A review of all lists know to the authors reveals the following results: A total of 20.7 % of the plant species analyzed by either publications or own research are or were used as MAP. However, regarding single countries, the differences are considerably high. Absolutely leading the list are China (36.2 %), Burkina Faso (35.2 %) and the Korean Republic (34.5 %). Also ahead of other countries or regions are the North of Benin (32.8 %) and the entire Pakistan (30.3 %). Still above average rank Great Britain (26.7 %) and Nepal (23.3 %), while the figures for Bul¬garia (21.0 %), Germany (20.2 %) and France (19.4 %) almost represent the average. Jordan (17.3 %), Vietnam (17.1 %), Sri Lanka (16.6 %), India (16.1 %) and Thailand (15.5 %) rank slightly beneath. Clearly below the average are the percentages of MAP for Hungary (12.2 %) and the USA (11.8 %). The average numbers of MAP in the Philippines (9.5 %) and Malaysia (7.7 %) fall far behind. Calculated on a worldwide scale, every fifth plant can be regarded as MAP. This number matches that from Bulgaria, France and Germany. In northern Benin, Burkina Faso, Korea, China and Pakistan, however, every third plant is or was used as MAP, whereas in Hungary and the USA only every eighth plant can be regarded as MAP. This number drops even further for the Philippines ore Malaysia where only every tenth or thirteenth plant can be attributed to medicinal or aromatic use. These differences might be due to various factors. A geographical component of the results is obvious: in most cases geographically close countries show similar percentages. A correlation between the total number of species and the fraction of those used as MAP cannot be confirmed. The countries with percentage of MAP > 30 % in common show that they belong either entirely (Burkina Faso, Benin) or at least in their rural areas to the poorest countries of the world so that it is (was) impossible for the majority of the people to buy "modern" MAP. In those countries the number of traditional healers outnumbers largely the number of modern doctors. Therefore, the tradition of folk medicine was maintained until today. Additionally, China, Korea and partially Pakistan have a very old and well documented tradition of folk medicine. Due to this documentation even in areas where today "modern MAP" are used, the knowledge was not lost. In neighboring countries or regions, which differ with respect to a more arid or a more humid climate, for the arid country (region) more MAPs are reported than for the humid one. The potential reasons for this phenomenon are discussed in the paper. For many countries the percentage given for MAP in literature is too low. But even these low values represent a striking argument for the importance of a world-wide conservation of biodiversity.Il est bien connu que des plantes ont été la source la plus importante des médicaments dans le monde entier et qu'elles jouent encore ce rôle dans les pays en voie de développement. Cependant, jusqu'à présent, les listes complètes des plantes médicinales et aromatiques (PAM) n’existent relativement que pour peu de pays. Un examen de toutes les listes con¬nues des auteurs révèle les résultats suivants: Un total de 20,7% des espèces de plantes examinées soit à travers des publications ou de nos propres recherches sont ou ont été utilisés comme MAP. Toutefois, en considérant les pays individuellement, les différences sont considérablement im¬portantes. En tête de liste se trouvent incontestablement la Chine (36,2%), le Burkina Faso (35,2%) et la République de Corée (34,5%). Les autres pays ou régions qui se classent en tête sont le Nord-Bénin (32,8%) et le Pakistan (30,3%). Tou¬jours au dessus du classement moyen se trouvent la Grande-Bretagne (26,7%) et le Népal (23,3%), alors que la Bulgarie (21,0%), l’Allemagne (20,2%) et la France (19,4%) se retrouvent dans la catégorie moyenne. La Jordanie (17,3%), le Vietnam (17,1%), le Sri Lanka (16,6%), l'Inde (16,1%) et la Thaïlande (15,5%) se classent légèrement en dessous. La Hongrie (12,2%) et les Etats-Unis (11,8%) présentent des pourcentages moyens en PAM nettement en dessous de la moyenne. Les nombres moyens de MAP en Philippines (9,5%) et en Malaisie (7,7%) sont loin derrière. Les différences entre certains pays sont frappantes: calculé à l'échelle mondiale, chaque cinquième de plantes peut être considéré comme MAP. Ce nombre correspond à celui de la Bulgarie, de la France et de l'Allemagne. Cependant, dans le Bénin, le Burkina Faso, la Corée, la Chine et le Pakistan, chaque tiers (1/3) de plantes est ou a été utilisée comme PAM, alors dans la Hongrie et les États-Unis seulement chaque huitième (1/8) de plantes peut être considéré comme MAP. Ce nombre baisse davantage pour les Philippines ou la Malaisie, où seulement chaque dixième (1/10) ou treizième (1/13) de plantes peut être attribué à un usage médicinal ou aromatique. Ces différences pourraient être dues à divers facteurs comme: Le caractère géographique des résultats est évident: dans la plupart des cas, les pays géographiquement proches affichent des pourcentages similaires. Une corrélation entre le nombre total d'espèces et la fraction de celles utilisées comme MAP ne peut être confirmée. Les pays ayant en commun le pourcentage de MAP> 30% appartiennent soit entièrement (Burkina Faso, Bénin) ou au moins leurs zones rurales aux pays les plus pauvres du monde de sorte qu'il est (était) impossible pour la majorité de la population d'acheter les médicines "modernes". Dans ces pays, le nombre de tradipraticiens dépasse largement le nombre de médecins. Par conséquent, la tradition de la médecine folklorique a été maintenue jusqu'à nos jours. En outre, la Chine, la Corée et partiellement le Pakistan ont une tradition très ancienne et bien documentée de la médecine folklorique. Grâce à cette documentation, même dans les zones où aujourd'hui "les MAP modernes" sont utilisées, la connaissance n'est pas perdue.Dans les pays ou régions voisines, différant par rapport à l'aridité ou à l’humidité du climat, plus de MAPs sont signalées dans les pays arides (régions) contrairement à ceux humides. Les raisons possibles de ce phénomène sont discutées dans l'article. Pour de nombreux pays, le pourcentage donné des PAM dans la littérature est trop faible. Malgré tout, ces faibles valeurs indiquent clairement l'importance d'une conservation de la biodiversité à l'échelle mondiale

Transcriptional properties of human NANOG1 and NANOG2 in acute leukemic cells

Transcripts of NANOG and OCT4 have been recently identified in human t(4;11) leukemia and in a model system expressing both t(4;11) fusion proteins. Moreover, downstream target genes of NANOG/OCT4/SOX2 were shown to be transcriptionally activated. However, the NANOG1 gene belongs to a gene family, including a gene tandem duplication (named NANOG2 or NANOGP1) and several pseudogenes (NANOGP2-P11). Thus, it was unclear which of the NANOG family members were transcribed in t(4;11) leukemia cells. 5′-RACE experiments revealed novel 5′-exons of NANOG1 and NANOG2, which could give rise to the expression of two different NANOG1 and three different NANOG2 protein variants. Moreover, a novel PCR-based method was established that allows distinguishing between transcripts deriving from NANOG1, NANOG2 and all other NANOG pseudogenes (P2–P11). By applying this method, we were able to demonstrate that human hematopoietic stem cells and different leukemic cells transcribe NANOG2. Furthermore, we functionally tested NANOG1 and NANOG2 protein variants by recombinant expression in 293 cells. These studies revealed that NANOG1 and NANOG2 protein variants are functionally equivalent and activate a regulatory circuit that activates specific stem cell genes. Therefore, we pose the hypothesis that the transcriptional activation of NANOG2 represents a ‘gain-of-stem cell function’ in acute leukemia

Tumor inhibition by genomically integrated inducible RNAi-cassettes

RNA interference (RNAi) has emerged as a powerful tool to induce loss-of-function phenotypes by post-transcriptional silencing of gene expression. In this study we wondered whether inducible RNAi-cassettes integrated into cellular DNA possess the power to trigger neoplastic growth. For this purpose inducible RNAi vectors containing tetracycline (Tet)-responsive derivatives of the H1 promoter for the conditional expression of short hairpin RNA (shRNA) were used to target human polo-like kinase 1 (Plk1), which is overexpressed in a broad spectrum of human tumors. In the absence of doxycycline (Dox) HeLa clones expressing TetR, that carry the RNAi-cassette stably integrated, exhibited no significant alteration in Plk1 expression levels. In contrast, exposure to Dox led to marked downregulation of Plk1 mRNA to 3% and Plk1 protein to 14% in cell culture compared to mismatch shRNA/Plk1-expressing cells. As a result of Plk1 depletion cell proliferation decreased to 17%. Furthermore, for harnessing RNAi for silencing disease-related genes in vivo we transplanted inducible RNAi-HeLa cells onto nude mice. After administration of Dox knockdown of Plk1 expression was observed correlating to a significant inhibition of tumor growth. Taken together, our data revealed that genomically integrated RNAi-elements are suitable to hamper tumor growth by conditional expression of shRNA

The Carboxy-Terminal Domain of Dictyostelium C-Module-Binding Factor Is an Independent Gene Regulatory Entity

The C-module-binding factor (CbfA) is a multidomain protein that belongs to the family of jumonji-type (JmjC) transcription regulators. In the social amoeba Dictyostelium discoideum, CbfA regulates gene expression during the unicellular growth phase and multicellular development. CbfA and a related D. discoideum CbfA-like protein, CbfB, share a paralogous domain arrangement that includes the JmjC domain, presumably a chromatin-remodeling activity, and two zinc finger-like (ZF) motifs. On the other hand, the CbfA and CbfB proteins have completely different carboxy-terminal domains, suggesting that the plasticity of such domains may have contributed to the adaptation of the CbfA-like transcription factors to the rapid genome evolution in the dictyostelid clade. To support this hypothesis we performed DNA microarray and real-time RT-PCR measurements and found that CbfA regulates at least 160 genes during the vegetative growth of D. discoideum cells. Functional annotation of these genes revealed that CbfA predominantly controls the expression of gene products involved in housekeeping functions, such as carbohydrate, purine nucleoside/nucleotide, and amino acid metabolism. The CbfA protein displays two different mechanisms of gene regulation. The expression of one set of CbfA-dependent genes requires at least the JmjC/ZF domain of the CbfA protein and thus may depend on chromatin modulation. Regulation of the larger group of genes, however, does not depend on the entire CbfA protein and requires only the carboxy-terminal domain of CbfA (CbfA-CTD). An AT-hook motif located in CbfA-CTD, which is known to mediate DNA binding to A+T-rich sequences in vitro, contributed to CbfA-CTD-dependent gene regulatory functions in vivo

eIF2α Kinases Regulate Development through the BzpR Transcription Factor in Dictyostelium discoideum

A major mechanism of translational regulation in response to a variety of stresses is mediated by phosphorylation of eIF2α to reduce delivery of initiator tRNAs to scanning ribosomes. For some mRNAs, often encoding a bZIP transcription factor, eIF2α phosphorylation leads to enhanced translation due to delayed reinitiation at upstream open reading frames. Dictyostelium cells possess at least three eIF2α kinases that regulate various portions of the starvation-induced developmental program. Cells possessing an eIF2α that cannot be phosphorylated (BS167) show abnormalities in growth and development. We sought to identify a bZIP protein in Dictyostelium whose production is controlled by the eIF2α regulatory system.Cells disrupted in the bzpR gene had similar developmental defects as BS167 cells, including small entities, stalk defects, and reduced spore viability. β-galactosidase production was used to examine translation from mRNA containing the bzpR 5' UTR. While protein production was readily apparent and regulated temporally and spatially in wild type cells, essentially no β-galactosidase was produced in developing BS167 cells even though the lacZ mRNA levels were the same as those in wild type cells. Also, no protein production was observed in strains lacking IfkA or IfkB eIF2α kinases. GFP fusions, with appropriate internal controls, were used to directly demonstrate that the bzpR 5' UTR, possessing 7 uORFs, suppressed translation by 12 fold. Suppression occurred even when all but one uORF was deleted, and translational suppression was removed when the ATG of the single uORF was mutated.The findings indicate that BzpR regulates aspects of the development program in Dictyostelium, serving as a downstream effector of eIF2α phosphorylation. Its production is temporally and spatially regulated by eIF2α phosphorylation by IfkA and IfkB and through the use of uORFs within the bzpR 5' UTR

Genomic mining of prokaryotic repressors for orthogonal logic gates

Genetic circuits perform computational operations based on interactions between freely diffusing molecules within a cell. When transcription factors are combined to build a circuit, unintended interactions can disrupt its function. Here, we apply 'part mining' to build a library of 73 TetR-family repressors gleaned from prokaryotic genomes. The operators of a subset were determined using an in vitro method, and this information was used to build synthetic promoters. The promoters and repressors were screened for cross-reactions. Of these, 16 were identified that both strongly repress their cognate promoter (5- to 207-fold) and exhibit minimal interactions with other promoters. Each repressor-promoter pair was converted to a NOT gate and characterized. Used as a set of 16 NOT/NOR gates, there are >10[superscript 54] circuits that could be built by changing the pattern of input and output promoters. This represents a large set of compatible gates that can be used to construct user-defined circuits.United States. Air Force Office of Scientific Research (Award FA9550-11-C-0028)American Society for Engineering Education. National Defense Science and Engineering Graduate Fellowship (32 CFR 168a)United States. Defense Advanced Research Projects Agency. Chronical of Lineage Indicative of Origins (N66001-12-C-4016)United States. Office of Naval Research (N00014-13-1-0074)National Institutes of Health (U.S.) (GM095765)National Science Foundation (U.S.). Synthetic Biology Engineering Research Center (SA5284-11210