Estudio teórico de las interacciones entre aniones y sistemas pi

S'ha descrit un nou tipus d'interacció no covalent entre molècules amb sistemes pi i anions. S'han emprat mètodes computacionals ab initio per estudiar complexos on l'ió es situa sobre un anell aromàtic. Aquests complexos anió-pi són governats per forces d'inducció (polarització) i electrostàtiques si el moment quadrupolar del compost aromàtic és significatiu. En els enllaços intermoleculars, la complexació amb anions representa un augment de la densitat electrònica i llur escurçament, i també un guany en l'aromaticitat, en contrast amb els complexos catió-pi. Els complexos ternaris anió-p-catió són molt favorables i la interacció és principalment electrostàtica. Un mateix anió pot establir múltiples interaccions amb diferents sistemes p, totes amb caràcter additiu. S'han trobat interaccions anió-p en estructures cristal·logràfiques que constitueixen evidències experimentals. Aquestes interaccions podràn ser usades en el disseny de receptors d'anions, així com també ajudar a resoldre efectes intermoleculars inexplicats fins avui.Se ha descrito un nuevo tipo de interacción no covalente entre moléculas con sistemas p y aniones. Se han utilizado métodos computacionales ab initio para estudiar complejos donde el ión se sitúa sobre un anillo aromático. Estos complejos anión-p están gobernados por fuerzas de inducción (polarización) y electrostáticas si el momento cuadrupolar del compuesto aromático es significativo. En los enlaces intermoleculares, la complejación con aniones representa un aumento de la densidad electrónica y su acortamiento, así como una ganancia en la aromaticidad, en contraste con los complejos catión-p. Los complejos ternarios anión-p-catión son muy favorables y la interacción es principalmente electrostática. Un mismo anión puede establecer múltiples interacciones con diferentes sistemas p, todas con carácter aditivo. Se han encontrado interacciones anión-p en estructuras cristalográficas que constituyen evidencias experimentales. Estas interacciones podrán ser usadas en el diseño de receptores de aniones, así como también ayudar a resolver efectos intermoleculares inexplicados hasta la fecha.A new type of non covalent interaction between molecules with pi systems and anions has been described. Ab initio computational methods have been used to study complexes where the anion is located over an aromatic ring. These anion-pi complexes are governed by induction (polarization) and electrostatic, if the quadrupolar moment of the aromatic ring is significant, forces. Regarding tje features of the aromitc ring, the anion complexation induces an increase in the electron density and a bond shortening, as well as a gain in the aromaticity, in contrast with cation-pi complexes. Ternary anion-pi-cation compexes are very favourables and the interaction is principally electrostatic. An anion can stablish multiple interactions with different pi systems, all of them additive in nature. Anion-pi interactions in crystallographic structures have been found, constituting experimental evidencies. These interactions could be used for the design of anion receptors and could help to solve inexplicable intermolecular effects to date

Theoretical and Experimental Study of Cooperativity Effects in Noncovalent Interactions

L’any 2002 tres grups de recerca, entre ells el nostre grup, van demostrar teòricament que la interacció entre anions i anells aromàtics electrodeficients, anomenada interacció anió–, era favorable. Des de llavors s’ha dut a terme un intens estudi de la seva naturalesa física fins la total comprensió. Aquesta tesi es basa amb l’estudi de la interacció anió– des de tres punts de vista. Primerament, la investigació es basa en el disseny teòric de motius estructurals per donar lloc a un receptor on la interacció anió– siga molt favorable, per posteriorment avaluar la força de la interacció experimentalment en dissolució. A continuació, es va analitzar la interrelació entre un gran nombre de combinacions d’interaccions no covalents. A partir d’aquest estudi es defineixen nous conceptes i es proposen diferents formules per calcular efectes de cooperativitat. Finalment, hem anat un pas més enllà en l’estudi de la interacció analitzant: 1) l’impacte de la interacció anió– a sistemes biològics; 2) la influència de modificacions a l’anió sobre la naturalesa física de la interacció.In 2002 three research groups, among them our research group, theoretically demonstrated that the interaction between anions and electron-deficient aromatic rings, named anion– interaction, was favourable. Since then, an intense study of its physical nature has been performed to understand it completely. This thesis is based on the study of the anion– interaction from three points of view. Firstly, theoretical design of binding units to build a receptor and to obtain the most favourable binding based on anion– interactions. The binding properties of these receptors have been experimentally assessed in solution. Secondly, we have studied the interplay between a great combination of noncovalent interactions. From this study, new concepts and formula to calculate cooperativity effects have been described. Finally, we have study one step further the anion– interaction analysing: 1) the impact of anion– interaction in biological systems; 2) how the modifications in the anion influence the physical nature of the interaction

Estudio teórico de la reaccionabilidad de compuestos modelo de la vitamina B6 con aminas

S'han realitzat càlculs PM3 i DFT (B3LYP/6-31+G*) per tal de descriure els perfils de reacció de la formació de la base de Schiff entre un compost anàlog del 5'-fosfat de piridoxal i una amina, i de la transiminació. Es descriu també un estudi de la topologia de la funció densitat de càrrega de les estructures DFT segons la teoria de Bader AIM. Els detalls dels mecanismes destaquen el paper fonamental de la molècula d'aigua i dels grups polars per a la formació d'estructures de transició concertades associades a transferències d'hidrogen i per proporcionar l'estabilització als intermedis de la reacció mitjançant la formació de xarxes d'enllaços d'hidrogen, segons revela l'estudi de les propietats topològiques de la funció densitat de càrrega. És destacable que la molècula d'aigua en el complex reactiu actua com a veritable reactiu tot afavorint la transferència de hidrogen entre llocs distants.Se han realizado cálculos PM3 y DFT (B3LYP/6-31+G*) para describir los perfiles de reacción de la formación de la base de Schiff entre un compuesto análogo del 5'-fosfato de piridoxal y una amina, y de la transiminación. Se describe un estudio de la topología de la función densidad de carga de las estructuras DFT segun la teoría de Bader AIM. Los detalles de los mecanismos destacan el papel fundamental de la molécula de agua y de los grupos polares para la formación de estructuras de transición concertadas asociadas a transferencias de hidrógeno y para proporcionar la estabilización a los intermedios de reacción mediante la formación de redes de enlaces de hidrógeno, según revela el estudio de la topología de la función densidad de carga. Es destacable que la molécula de agua en el complejo reactivo actua como reactivo permitiendo la transferencia de hidrógeno entre lugares distantes.PM3 Quantum mechanical calculations and DFT calculations (B3LYP/6-31+G*) have been carried out in order to describe Schiff base formation of a pyridoxal 5'-phosphate analog and amine, and transimination reaction profiles. A study of the topology of the density charge function of the DFT intermediate and transition state optimized structures according to Bader's AIM theory is also described. The details of the mechanisms higlights the key role of the water molecule and the polar groups of the analog compound of vitamin B6 for the formation of concerted transition states triggered by hydrogen transfers and for providing the stabilization of intermediates by means of hydrogen bonds based networks as they are revealed by means of the topological properties of the charge density function. It is noteworthy that the water molecule in the reactive complex acts as a true reactive allowing the hydrogen transfer within distant sites

Estudio DFT de la reactividad sobre superficies aminofosfolipídicas. Mecanismos de reacciones relacionadas con la generación de productos de glicación avanzada (AGEs)

En el presente trabajo se proponen mecanismos para varias reacciones que conducen a la formación de productos de glicación avanzada, en base a cálculos realizados a nivel PBE/GGA, en el contexto de la teoría del funcional de la densidad (DFT), en un modelo de una capa de fosfolípidos diseñada bajo condiciones periódicas de contorno. En los modelos periódicos usados, cada celda unidad contiene dos moléculas de fosfatidiletanolamina (PE), moléculas reactivas adicionales según sea la reacción estudiada, y un número suficiente de moléculas de agua para formar una red de enlaces de hidrógeno sobre la superficie aminofosfolipídica. Estas redes de enlaces de hidrógeno fueron importantes para la estabilización de los reactivos, intermedios, productos y estados de transición de las reacciones estudiadas, participando algunas moléculas de agua de estas redes, como puentes para las transferencias de protones entre los grupos reactivos. Las reacciones estudiadas comprendieron la formación de bases de Schiff a partir de acetaldehído y PE, el reordenamiento de Amadori teniendo como reactivo de partida una base Schiff de D-eritrosa-PE, la descomposición del peróxido de hidrógeno y la formación de carboximetil-PE a partir de glioxal y PE. En las reacciones en las que se presenta un paso de deshidratación, este fue el paso limitante, lo que es consistente con la evidencia experimental disponible sobre las mismas. En el estudio de todas las reacciones estudiadas destaca el rol catalítico de las capas de PE sobre las reacciones que acontecen en su superficie Este efecto catalítico se realiza a través a través de componentes de la superficie de PE, como los grupos amino y grupos fosfato que forman parte la red de enlaces de hidrógeno, estabilizando la misma y facilitando la acumulación de moléculas de agua en su proximidad. En algunas reacciones estudiadas, los grupos amino de la PE participan como grupos donantes o aceptores en las transferencias de protones. Basados en nuestros resultados, es posible plantear la hipótesis de que la superficie de las membranas de fosfolípidos pueden modificar el comportamiento cinético de algunas reacciones biológicas que acontecen sobre la misma, actuando como catalizadores.Mechanisms for the formation of advanced glycation end-products on an amine-phospholipid monolayer model were realized by using density functional theory (DFT) calculations carried out at the PBE/GGA level under periodic boundary conditions. Each unit cell contained two phosphatidylethanolamine (PE) molecules, and a sufficient number of water molecules for forming hydrogen bond networks. These networks were involved in the reactions, stabilizing reactants, intermediates, products and transition states and performing as proton-transfer carriers, important in all steps of reactions. The studied reactions covered formation of Schiff bases, having acetaldehyde as carbonyl compound, the Amadori rearrangement since Schiff base from D-erythrose and PE, the hydrogen peroxide decomposition above PE surface, and the formation of carboxymethylated-PE from glyoxal and PE. In the studied reactions where there is a dehydration step, it was the limiting step, which is consistent with the experimental evidence available for such reactions. The most important outcome of our study is highlighting the catalytic role of PE-surface on the studied reactions which proceed on it. This catalytic effect is realized through PE-surface components as amine groups and phosphate groups which might enhance reaction forming hydrogen bonds with water molecules of the hydrogen bond network, and facilitating the water molecules accumulation in the proximity of the PE-surface, amine groups could participate additionally as donors or acceptors in the proton transfers. Based in our results, it is possible to hypothesize that cell membrane phospholipids surface environment modify the kinetic behavior of some biological reactions, being capable of catalyzing them

Interaccions entre ions metàl·lics i composts d'interès biològic (halouracils i derivats sintètics, hipurats i aciclovir). Interacciones metàl·liques que desenvolupen noves molècules anticanceroses

La química bioinorgànica s’ocupa de la funció dels metalls als sistemes biològics i de la síntesi de models per a estudiar sistemes més complexos. Emmarcats en aquesta, s’han estudiat els modes d’interacció i els patrons de reconeixement presents als complexos ternaris metall – base nitrogenada – derivat d’aminoàcid. En primer lloc s’han obtingut una sèrie de complexos binaris de 5-halouracilats amb coure(II), zinc(II) i níquel(II) amb un reconeixement per tàndem d’enllaços d’hidrogen entre uracils. Amb àcid orto-iodohipúric s’han preparat una sèrie de complexos binaris amb cobalt(II), níquel(II), coure(II), zinc(II) i plata(I). Amb aquests i aciclovir s’ha aconseguit la formació dels complexos ternaris on els de cobalt, níquel i zinc són isoestructurals i, degut a la presència d’un apilament entre l’aciclovir i un anell aromàtic de o-iodohipúric, es generen a l’estructura els dos enantiòmers δ (delta minúscula) i λ (lambda minúscula) si considerem els dos lligands com un quelat gràcies a la interacció per apilament. Amb coure(II), àcids hipúrics i 1,10-fenantrolina o 2,2’-bipiridil s’ha preparat una sèrie de complexos ternaris capaços de generar l’espècie de coure (I) [Cu(phen)2]+ i que presenten activitat anticancerosa enfront a cèl·lules A549. A tots els complexos amb àcids hipúrics s’ha observat que la presència de l’anell aromàtic perpendicular al pla amídic genera estructures bidimensionals, mentre que amb lligands planars del mateix tipus se’n generen de tridimensionals. Finalment s’han preparat anàlegs de nucleòtids tipus N1-alquiluracils i de dinucleòtids tipus N1,N1’-polimetilen-bis-uracils.La química bioinorgánica se ocupa de estudiar la función de los metales en los sistemas biológicos y de la síntesis de modelos para estudiar sistemas más complejos. Enmarcados en esta, se han estudiado los modos de interacción y los patrones de reconocimiento presentes en los complejos ternarios metal – base nitrogenada – derivado de aminoácido. En primer lugar, se han obtenido un serie de complejos binarios de 5-halouracilatos con cobre(II), zinc(II) y níquel(II) que presentan un reconocimiento por tándem de enlaces de hidrógeno entre uracilos. Con ácido orto-iodohipúrico se han preparado una serie de complejos binarios con cobalto(II), níquel(II), cobre(II), zinc(II) y plata(I). Con estos y aciclovir se ha conseguido la formación de los complejos ternarios donde los de cobalto, níquel y zinc son isoestructurales y, debido a la presencia de un apilamiento entre el aciclovir y un anillo aromático de o-iodohipúrico, se generan en la estructura los dos enantiómeros δ (delta minúscula) y λ (lambda minúscula) si consideramos los dos ligandos como un quelato gracias a la interacción por apilamiento. Con cobre(II), ácidos hipúricos y 1,10-fenantrolina o 2,2’-bipiridilo se han preparado una serie de complejos ternarios capaces de generar la especie de cobre(I) [Cu(phen)2]+ y que presentan actividad anticancerosa frente a células A549. En todos los complejos con ácidos hipúricos se ha observado que la presencia del anillo aromático perpendicular al plano amídico genera estructuras bidimensionales, mientras que con ligandos planares del mismo tipo las estructuras son tridimensionales. Finalmente se han preparado análogos de nucleótidos tipo N1-alquiluracilos y de dinucleótidos tipo N1,N1’-polimetilen-bis-uracilos.Bioinorganic chemistry deals with the study of the role of metal ions in biologic systems and the synthesis of model compounds to study more complex systems. In line with it, we have studied the interactions modes and recognition patterns that are present in ternary complexes of the type: metal ion – nucleobase – amino acid derivative. First of all, we have obtained a series of binary compounds with 5-halouracils and copper(II), zinc(II) and nickel(II) with a recognition pattern formed by a tandem of hydrogen bonds between uracils. With orto-iodohippuric acid, we have prepared some binary complexes with cobalt(II), nickel(II), copper(II), zinc(II) and silver(I). With these binary derivatives and acyclovir we have been capable to obtain ternary complexes were, the cobalt, nickel and zinc ones are isostructural and, due to the presence of a stacking between the acyclovir and one aromatic ring of o-iodohippuric acid, they generate in the crystal structure the two enantiomers δ (lower case delta) and λ (lower case lambda) if we consider the two ligands as a chelate by means of the stacking interaction. In the case of copper, we have prepared a series of ternary derivatives with different hippuric acids and 1,10-phenanthroline and 2,2’-bipyridyl. These complexes are capable to generate the copper(I) species [Cu(phen)2]+ and they present anticancer activity against A549 cell line. An important fact in all the coordination compounds with hippuric acids is that the presence of the aromatic ring normal to the amide bond promotes the formation of bi-dimensional structures, whereas with planar ligands of the same kind we obtain tri-dimensional structures. Last but not least, we have prepared nucleotide (N1-alkiluracils) and dinucleotide (N1,N1’-polymethilen-bis-uracils) type ligands

Aplicaciones de interés medioambiental, clínico e industrial del análisis por inyección en flujo multiconmutado

El creciente número de controles analíticos requeridos en áreas como la sanitaria, el medio ambiente o la alimentación conlleva la necesaria automatización de los procesos analíticos. De acuerdo con ello, en esta tesis se han desarrollado, implementado y puesto a punto nuevos métodos automáticos de análisis robustos y económicos para la determinación de analitos de interés medioambiental, clínico e industrial. La automatización de las metodologías, empleando las técnicas de flujo MSFIA y MPFS, simplifican de forma considerable el procesamiento analítico con un importante ahorro de reactivos y tiempo, y permiten una mayor frecuencia de análisis, con la consecuente reducción del coste por análisis y en la generación de residuos. Los métodos propuestos son selectivos, reproducibles, precisos, robustos y en casi su totalidad son ejecutados sin la intervención del analista.O crescente número de controlos analíticos requeridos em diversas áreas como o médio ambiente, a indústria sanitária ou a alimentar, conduziu à necessidade de automatização dos processos analíticos. Indo de encontro a estes requisitos, nesta tese desenvolveu-se, implementou-se e colocou-se em prática novos métodos de análise automáticos robustos e económicos para a determinação de analitos com interesse ambiental, clínico e industrial. A automatização das metodologias aplicando as técnicas de fluxo MSFIA e MPFS, simplificam de forma considerável o procedimento analítico com um decréscimo importante de reagentes gastos e tempo de análise, permitindo uma maior frequência de análise, com consequente redução do custo de análise e de geração de resíduos. Os métodos propostos são selectivos, reprodutíveis, precisos e robustos

Exploiting novel automated analytical methodologies for the monitoring of environmental organic pollutants, and its potential incorporation to environmental monitoring regulations

Se han desarrollado métodos analíticos basados en cromatografía y detección por espectrometría de masas para la detección de múltiples compuestos orgánicos a niveles traza en muestras de interés ambiental. Se han determinado compuestos volátiles en aire atmosférico de Mallorca y varias plantas de tratamiento de residuos y vertederos, y fármacos de consumo humano en muestras del medioambiente acuático de Mallorca, plantas de tratamiento de aguas y lixiviados de vertederos. Con estos datos se ha evaluado la necesidad de modificar los planes de vigilancia ambiental para asegurar la calidad del medioambiente de MallorcaWe have developed analytical methodologies based on chromatography and mass spectrometry for the detection of multiple different organic compounds in the trace levels in samples of environmental interest. Volatile organic compounds have been determined in the atmospheric air of Mallorca as well as some waste treatment plants and landfills. Pharmaceuticals for human consumption have been investigated in several samples of the aquatic environment of Mallorca as well as some wastewater treatment plants and landfill leachates. Based on these data it has been evaluated the necessity to modify the environmental monitoring regulations to save the quality of the Mallorca’s environment

Fitato: estudis sobre la seva activitat biològica i els efectes sobre la prevenció de les calcificacions patològiques

En aquesta Tesi Doctoral es pretén seguir aprofundint en l’estudi de l’activitat biològica del fitat, molècula que està demostrant unes inusitades, i fins fa poc desconegudes, propietats com inhibidor del desenvolupament de calcificaciones patològiques. En primer lloc, es presenten tres metodologies analítiques per a la determinació simple y sensible del myo-inositol i del fitat a nivells fisiològics. Posteriorment, es dedica un capítol a l’estudi de l’absorció oral i tòpica del fitat, avaluant després els seus efectes sobre la prevenció de calcificaciones distròfiques subepitelials. Finalment, es demostra que el fitat administrat oralment en una dosi elevada i a llarg termini no provoca problemes de biodisponibilitat i per altra banda, s’estudien els efectes de diferents sals de fitat sobre la disminució de la calciúria, demostrant-se que aquests efectes depenen bàsicament del tipus de sal emprada, essent el fitat potàssic el que provoca una disminució més important del calci urinari.En esta Tesis Doctoral se pretende seguir profundizando en el estudio de la actividad biológica del fitato, molécula que está demostrando unas inusitadas, y hasta hace poco desconocidas, propiedades como inhibidor del desarrollo de calcificaciones patológicas. En primer lugar, se presentan tres metodologías analíticas para la determinación simple y sensible del myo-inositol y del fitato a niveles fisiológicos. Posteriormente, se dedica un capítulo al estudio de la absorción oral y tópica del fitato, evaluando después sus efectos sobre la prevención de calcificaciones distróficas subepiteliales. Finalmente, se demuestra que el fitato administrado oralmente en una dosis elevada y a largo plazo no causa problemas de biodisponibilidad y por otra parte, se estudian los efectos de diferentes sales de fitato sobre la dismunución de la calciuria, demostrándose que éstos dependen básicamente del tipo de sal utilizada, siendo el fitato potásico el que provoca una disminución más importante del calcio urinario.The purpose of this Doctoral Thesis is to complete the knowledge of the biological activity of phytate, which is a molecule that has recently demonstrated unknown properties as an inhibitor of pathological calcifications. First of all, three analytical methodologies are presented for the simple and sensitive determination of myo-inositol and phytate at physiological levels. Next, oral and topic absorption of phytate are studied, evaluating its effects on the prevention of subepithelial dystrophic calcifications. Finally, it is demonstrated in a long-term study that oral phytate at high doses does not provoke bioavailability problems and, on the other hand, the effects of different phytate salts on urinary calcium reduction are studied, being potassium phytate the most effective salt

Synthesis and computational studies of nucleoside analogues as antiviral agents

Els anàlegs de nucleòsid han estat àmpliament utilitzats en les teràpies antivíriques desenvolupades en els últims trenta anys. Les deficiències terapèutiques que presenten la majoria dels medicaments en ús ha motivat la cerca de nous agents antivírics. En aquest camp, els anàlegs carbocíclics de nucleòsid han rebut especial atenció, donat que l'absència de l'enllaç N-glicosídic els confereix una major estabilitat in vivo. Una altra família de derivats d'interès ha estat la dels L-nucleòsids, ja que alguns d'ells presenten una bona activitat antivírica, una major estabilitat metabòlica i una toxicitat inferior que els seus homòlegs de configuració natural.D'altra banda, les tècniques de modelització molecular constitueixen una de les pedres angulars en el disseny i l'optimització de compostos amb activitat terapèutica. En particular, les tècniques que simulen la interacció entre una molècula orgànica i una macromolècula (docking) han demostrat ser eines de gran utilitat. En el cas dels anàlegs de nucleòsids, els quals es comercialitzen com a profàrmacs, el docking permet l'estudi del seu procés d'activació així com de la posterior interacció amb la seva diana terapèutica, la polimerasa vírica corresponent.Així doncs, la present tesi s'ha centrat en l'estudi de nous anàlegs carbocíclics de nucleòsids com a agents antivírics, des del punt de vista tant sintètic com teòric. En concret, s'ha sintetitzat una família de nous anàlegs ciclobutènics i ciclobutànics d'L-nucleòsids i se n'ha estudiat el seu mecanisme d'acció per mitjà de càlculs de docking. La informació extreta dels càlculs s'ha utilitzat posteriorment per realitzar un disseny racional de nous anàlegs.En primer lloc s'ha dut a terme la síntesi estereoselectiva de cinc nous anàlegs ciclobutènics i ciclobutànics d'L-nucleòsid, els quals presenten bases nitrogenades tant púriques com pirimidíniques, mitjançant una estratègia sintètica divergent. L'etapa clau ha consistit en la fotocicloaddició [2+2] de la (S)-5-pivaloïloximetil-2(5H)-furanona a (Z)-1,2-dicloroetilè i posterior eliminació reductiva dels cicloadductes clorats amb Zn per formar l'anell ciclobutènic. L'activitat dels anàlegs preparats ha estat avaluada enfront d'un ampli rang de virus (com per exemple el virus de l'herpes simplex, VHS). Cap dels anàlegs ha mostrat una activitat antivírica apreciable. A nivell molecular, l'activitat antivírica dels nucleòsids no només depèn de la seva capacitat d'inhibició de l'enzim víric corresponent, sinó també dels processos anabòlics d'activació que impliquen tres etapes successives per convertir el nucleòsid o anàleg en el derivat trifosforilat. Així, en segon lloc s'ha estudiat el procés d'activació i la posterior interacció amb la transcriptasa inversa del VIH d'un conjunt de nucleòsids conformacionalment restringits per un anell ciclobutànic prèviament sintetitzats al nostre grup de recerca. Aquest estudi s'ha realitzat mitjançant l'aplicació de tècniques de docking, amb l'objectiu de racionalitzar els resultats d'activitat anti-VIH prèviament obtinguts. Els càlculs duts a terme han revelat que la presència de l'anell ciclobutànic fusionat en aquests anàlegs en limita la seva correcta unió a la cadena d'ADN creixent, causant així l'absència d'activitat observada.En tercer lloc s'ha realitzat un estudi teòric equivalent a l'anterior per tal de racionalitzar la baixa activitat anti-VHS mostrada pels anàlegs ciclobutènics i ciclobutànics d'L-nucleòsid inicialment preparats. Aquest estudi ha demostrat que el procés d'activació de tres dels cinc anàlegs no està afavorit, limitant-ne així la seva activitat antivírica. En contraposició, no s'ha detectat cap limitació en la conversió dels dos anàlegs de nucleòsid restants en els seus derivats trifosforilats, de manera que la seva falta d'activitat podria estar relacionada amb la interacció amb l'ADN polimerasa del VHS.Finalment, s'ha dut a terme un disseny racional de cinc nous anàlegs ciclobutànics i ciclobutènics d'L-nucleòsid com a agents anti-VHS, en base a les dades dels estudis anteriors. Anàlogament, s'han dissenyat cinc altres anàlegs d'estructura ciclohexènica i biciclo[4.1.0]heptànica.Nucleoside analogues have been widely used in the antiviral therapies developed over the last three decades. Therapeutic deficiencies shown by the majority of the drugs currently in use have prompted the search for novel antiviral agents. In this context, carbocyclic nucleoside analogues have received extraordinary attention, since the absence of the N-glycosidic linkage in these derivatives results in an increased metabolic stability in vivo. L-nucleosides have been also broadly studied, since some of them feature good antiviral activity, higher metabolic stability and lower toxicity than their natural D-counterparts.On the other hand, molecular modelling techniques have been one of the cornerstones in the design and optimization of therapeutic compounds. In particular, molecular docking techniques, used to simulate the interaction between an organic molecule and a macromolecule, have proved to be a very useful tool. In the field of nucleoside analogues, which are commercialized as prodrugs, docking techniques may be applied to simulate both their activation process as well as their subsequent interaction with t.

Especiación química y distribución de selenio en plantas de trigo : caracterización directa mediante técnicas de sincrotrón/

El selenio (Se) es un elemento esencial debido a la gran variedad de selenoproteínas que tienen funciones de vital importancia para los seres humanos, los animales y las plantas. Al igual que otros nutrientes, la principal fuente de selenio para los seres humanos son los alimentos. Por este motivo, la utilización de alimentos ricos en selenio, especialmente en zonas con suelos pobres en este elemento, es una necesidad para la salud. Las plantas sintetizan selenoproteínas a partir del selenio que incorporan del suelo, donde se encuentra generalmente en forma inorgánica. El trigo (Triticum aestivum) y sus productos derivados son una de las fuentes de selenio más importantes. Así pues, es fundamental controlar el proceso mediante el cual se enriquecen los cultivos con selenio, especialmente los de trigo, sobre lo que versan los estudios que se presentan en esta tesis. Con el objetivo de evaluar estos procesos de biofortificación se lleva a cabo un cultivo hidropónico de trigo que se enriquece con distintas especies de selenio, concretamente, con selenito, selenato o una mezcla de ambas especies. Sobre las plantas que así se obtienen, se evalúa el efecto de la especiación del selenio suministrado al trigo (selenito, selenato o sus mezclas) a las formas que adopta el selenio en la planta así como la distribución de estas formas en la misma, para entender mejor los mecanismos de absorción y transporte del selenio y poder asesorar en la mejora de los procesos de cultivo relativos al enriquecimiento con selenio. Los principales resultados obtenidos en este estudio implican que la forma de selenio con que se enriquece el cultivo inicialmente (selenito, selenato o ambas en cultivo mixto) y la cantidad total de selenio inicial en el medio hidropónico, definen los efectos del selenio en los parámetros fisiológicos y en la acumulación de selenio, micronutrientes y macronutrientes. Otro de los estudios realizados, se ha dirigido a evaluar los posibles efectos beneficiosos de la utilización de selenio en medios de cultivo contaminados con mercurio. En este estudio, los resultados más significativos corresponden a la disminución significativa de absorción de mercurio en presencia de una concentración de selenio de 1 µM en forma de selenito, siendo esta especie potencialmente beneficiosa para las plantas de trigo. Por el contrario, el selenato da lugar a efectos fitotóxicos al incrementar notablemente la absorción de mercurio. Por otro lado, se han aplicado con éxito técnicas basadas en radiación sincrotrón para la caracterización directa de la adsorción de selenio por las plantas. Concretamente se ha aplicado la técnica XANES, para estudiar la especiación de selenio en las distintas partes del trigo enriquecido y, µ-XAS imaging, para evaluar la distribución de selenio, mercurio y otros elementos de interés nutricional de las muestras procedentes de los estudios en presencia de mercurio. Los resultados de este estudio han permitido establecer la forma de sintonizar químicamente la producción de selenoaminoácidos específicos en las plantas de trigo. Esta sintonización, objeto de una patente, nos permitiría controlar la producción de selenoproteínas en la planta de trigo lo que conllevaría superar la deficiencia de estabilidad y reproducibilidad de dichos cultivos.Selenium (Se) is an essential element due to the wide variety of selenoproteins with vital functions for humans, animals and plants. As other nutrients, the most important human source of selenium is food. For this reason, the use of foods rich in selenium, is important for health care especially in areas where soils are selenium deficient. Plants synthesize selenoproteins by the uptake of selenium from soils, where is usually found as inorganic forms. Wheat (Triticum aestivum) and its derivatives are one of the most important sources of selenium proteins. It is essential to control the process by which crops are enriched with selenium, especially concerning wheat, the cereal of concern in the present studies. In order to evaluate these processes, a biofortification hydroponic culture of wheat is performed by enrichment with inorganic species of selenium, specifically, selenite, selenate or a mixture of both species. In the related harvested plants, the effect of selenium speciation (selenite, selenate or mixtures) was evaluated by determining the selenium forms and its distribution in plants. Therefore, a better understanding of the absorption mechanisms and transport of selenium in wheat will result on most appropriate assessment concerning processes of selenium enrichment. The main results obtained in this study reveal the form of selenium present in the growth medium (either selenite, selenate or both when using mixtures) and its initial concentration to determine the selenium effects in physiological parameters and selenium, micro and macronutrients accumulation. A separate study included herein was focused to evaluate the potential benefits of selenium in mercury contaminated culture media. With reference to this study, the most highlighting results correspond to the significant decrease in mercury absorption in the presence of 1 µM selenium as selenite, being this selenium specie potentially beneficial to wheat plants. By contrast, selenate showed phytotoxic effects significantly increasing mercury absorption. On the other hand, synchrotron based techniques were successfully applied for the direct characterization of selenium absorption by plants. Specifically, XANES technique was applied to study the speciation of selenium in different parts of fortified wheat and μ-XAS imaging, to evaluate the distribution of selenium, mercury and other nutrients in samples from the experiments were mercury was present. In this way, it has been established a way to chemically tune selenoaminoacids production in wheat plants. This tuning is the subject of a patent on how to control selenoproteins production in wheat to overcome the stability deficiency and reproducibility of wheat crops