Endothelin receptors (version 2019.4) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database

Endothelin receptors (nomenclature as agreed by the NC-IUPHAR Subcommittee on Endothelin Receptors [24]) are activated by the endogenous 21 amino-acid peptides endothelins 1-3 (endothelin-1, endothelin-2 and endothelin-3)

Endothelin receptors in GtoPdb v.2023.1

Endothelin receptors (nomenclature as agreed by the NC-IUPHAR Subcommittee on Endothelin Receptors [24]) are activated by the endogenous 21 amino-acid peptides endothelins 1-3 (endothelin-1, endothelin-2 and endothelin-3)

Caractérisation pharmacologique des trois types de récepteurs des neurokinines

L'évaluation de l'affinité de la substance P (SP) et de deux nouvelles neurokinines, la neurokinine A et B (NKA et NKB), ainsi que des tachykinines sur plusieurs préparations nous a permis d'identifier trois préparations pharmacologiques sélectives : l'artère carotide de chien (sensible à la SP), l'artère pulmonaire de lapin (sensible à la NKA) et la veine porte de rat (sensible à la NKB). A l'aide de plusieurs catégories d'agonistes (fragments, analogues et composés sélectifs), trois types de récepteurs pour les neurokinines ont été identifiés : NK-P, NK-A et NK-B, retrouvés respectivement dans l'artère carotide de chien, l'artère pulmonaire de lapin et la veine porte de rat. Des corrélations significatives entre la capacité de déplacement d'un ligand radioactif de plusieurs agonistes et les effets biologiques de ces derniers sur les préparations vasculaires ont par la suite été obtenues. Des corrélations non-significatives ont été déterminées sur l'iléon de cobaye et la vessie de hamster. A la lumière de ces résultats, nous proposons une nouvelle classification des types de récepteurs des neurokinines basée sur l'ordre de puissance des neurokinines et tachykinines naturelles et de certains analogues sélectifs dans des préparations pharmacologiques choisies au préalable pour leur caractère de sélectivité pour chacune des trois neurokinines

Caractérisation pharmacologique des trois types de récepteurs des neurokinines

La présente étude porte sur la caractérisation des trois types de récepteurs des neurokinines, la substance P (SP) et les deux autres nouvelles neurokinines, la neurokinine A (NKA) et la neurokinine B (NKB), par une approche de pharmacologie classique. Les 3 neurokinines et leurs homologues retrouvés chez les non mammifères, les tachykinines, exercent un grand nombre d'effets biologiques tant in vitro qu'in vivo d'où l'intérêt de caractériser les récepteurs par l'intermédiaire desquels ces peptides agissent. Nous avons dans un premier temps retenu 5 préparations d'organes isolés sur lesquelles les neurokinines sont des stimulants : l'iléon de cobaye, le duodénum de rat, l'artère pulmonaire de lapin sans endothélium, la vessie de hamster et la veine porte de rat, et une sixième préparation, l'artère carotide de chien, sur laquelle la SP et ses congénères provoquent des effets relaxants. La spécificité d'action des neurokinines a été déterminée sur les 6 préparations. L'effet des neurokinines sur l'iléon de cobaye semble être médié par des métabolites de l'acide arachidonique et par l'acétylcholine. L'application des neurokinines sur la vessie de hamster provoque une libération de prostaglandines contractiles, l'effet relaxant de ces peptides sur l'artère carotide de chien requiert la présence de l'endothélium comme source d'un facteur relaxant du muscle lisse artériel. Sur les autres préparations, les neurokinines exercent des effets directs. Les neurokinines semblent agir par le biais de récepteurs spécifiques dans les six préparations : cependant, il appert que les préparations vasculaires sont des systèmes à récepteur unique, tandis que les autres préparations possèdent deux ou trois différents types de récepteurs. Les récepteurs des neurokinines ont été caractérisés à l'aide d'agonistes et d'antagonistes. Ainsi, l'ordre de puissance des neurokinines sur les 3 récepteurs vasculaires est : Artère carotide de chien (NK-P) : SP > NKA > NKB ; Artère pulmonaire de lapin (NK-A) : NKA > NKB > SP ; Veine porte de rat (NK-B) : NKB > NKA > SP. L'ordre de puissance des fragments de la SP, de la NKA et de la NKB sur les mêmes préparations vasculaires est le suivant : NK-P : SP > SP(4-11) > SP(5-11) > SP(6-11) ; NK-A : NKA(4-10) > NKA(3-10) > NKA(5-10) > NKA ; NK-B : NKB > NKB(4-10) > NKB(3-10) > NKB(5-10). L'étude de structure activité faite à l'aide des analogues L-Ala de la SP a permis d'établir l'importance de la Phe7 et de la Met11 de la SP ainsi que de la Phe6 et de la Met10 pour la NKA et la NKB; ces deux acides aminés sont essentiels pour l'activation des récepteurs des neurokinines. L'Asp4 dans la séquence de la NKA et de la NKB semble jouer un rôle fondamental pour l'activation des deux sites-récepteurs NK-A et NK-B. L'utilisation d'agonistes sélectifs pour le site NK-P (SP-OMe) et pour le site NK-B (senktide) ainsi que la NKA(4-10) (un puissant agoniste du site NK-A), nous a permis d'établir que les trois préparations vasculaires contiennent un seul type de récepteur; l'ordre de puissance des neurokinines sur ces préparations est le suivant : NK-P (artère carotide de chien) : SP-OMe >> NKA(A-IO) >> Senktide ; NK-A (artère pulmonaire de lapin) : NKA(A-IO) >> SP-OMe > Senktide ; NK-B (veine porte de rat) : Senktide > NKA(A-IO) >> SP-OMe. Quelques antagonistes de la SP ont été testés contre les neuro kinines et des agonistes sélectifs. Les antagonistes n'ont montré qu'une affinité très faible sur l'artère pulmonaire de lapin, la vessie de hamster et la veine porte de rat, tandis que leur affinité pour le site NK-P est plus élevée (valeurs de pA2 autour de 7.0). Nous avons aussi exploré l'existence possible de corrélations entre les affinités de liaisons sur des préparations membranaires et des activités biologiques des neurokinines, tachykinines et congénères sur les six préparations pharmacologiques. Nous avons obtenu des corrélations significatives sur les préparations vasculaires et sur le duodénum de rat. Les corrélations évaluées sur l'iléon de cobaye non-traité ainsi que sur la vessie de hamster sont non significatives. Ces résultats appuient l'hypothèse que les trois sites récepteurs des neurokinines analysées dans la présente étude correspondent aux sites de liaisons des neurokinines radioactives et aux sites fonctionnels qui médient les effets biologiques de ces peptides

Tachykinines : préparations pharmacologiques et caractérisation des récepteurs

L'undécapeptide substance P (SP) et ses congénères (fragments en C-terminal et homologues (Physalaemine, Elédoisine, Kassinine)) exercent des effets stimulants sur de nombreuses préparations pharmacologiques. Ces tachykinines provoquent des effets contractiles au niveau du tractus gastro-intestinal (iléon de cobaye), de l'arbre trachéo-bronchique (trachée de cobaye) et du système vasculaire veineux (veine mésentérique de lapin). De plus, SP et ses congénères provoquent des effets relaxants sur des préparations artérielles (aorte thoracique de lapin et artère carotide commune de chien), et diminuent la résistance vasculaire périphérique du coeur de lapin. Les effets de SP sur l'iléon de cobaye sont partiellement réduits par l'atropine et l'indométhacine, alors qu'ils sont fortement potentiés sur la trachée de cobaye en présence d'indométhacine. SP n'exerce pas d'effets relaxants sur les vaisseaux artériels dépourvus d'endothélium. L'application de BW 755-C, de mépacrine et d'ETYA réduisent non significativement l'effet de SP sur la carotide de chien et l'aorte de lapin. SP semble agir directement sur des récepteurs membranaires de la veine mésentérique de lapin car les effets contractiles de ce peptide sur la veine ne sont influencés par aucun des inhibiteurs utilisés sur les autres préparations. De plus, ces effets ne dépendent pas de la présence de l'endothélium. Ceci implique que les effets contractiles de SP sur l'iléon et la trachée de cobaye sont en grande partie médiés par la libération d'agents endogènes libérés par SP et autres tachykinines. Ces agents sont: l'acétylcholine, les prostaglandines et possiblement l'histamine sur l'iléon de cobaye alors que, sur la trachée de cobaye, on retrouve des prostaglandines relaxantes et possiblement des leukotriènes contractiles. L'agent médiant les effets relaxants de SP sur les préparations artérielles demeure d'origine inconnue. Dans le but d'appliquer le premier critère de Schild en vue d'une caractérisation des récepteurs de SP, nous avons utilisé deux types d'agonistes soit: les fragments en C-terminal (SP (2-11), SP (3-11), SP (4-11), SP (5-11), SP (6-11), SP (7-11)), et les omologues de SP (kassinine, élédoisine et physalaemine). L'ordre de puissance est établi en mesurant l'affinité apparente (PD2) de SP et congénères sur quatre préparations pharmacologiques. Ces valeurs ont été mesurées sur l'iléon de cobaye en absence et en présence du mélange d'antagonistes (atropine, indométhacine et diphénhydramine), sur la trachée de cobaye en absence et en présence d'indométhacine, sur la carotide commune de chien en préservant la couche endothéliale, et enfin sur la veine mésentérique de lapin. Les ordres de puissance des homologues mesurés sur l'iléon de cobaye en absence et en présence du mélange d'antagonistes sont différents. Les ordres de puissance ne sont pas modifiés sur les autres préparations. L'utilisation des homologues dans le premier critère de Schild suggère la présence de trois tendances différentes soit: KASSININE > ELEDOISINE > PHYSALAEMINE=SP sur la trachée de cobaye et la veine mésentérique de lapin, PHYSALAEMINE > KASSININE > ELEDOISINE>SP sur l'iléon de cobaye et SP > PHYSALEMINE > ELEDOISINE > KASSININE sur les préparations vasculaires artérielles. L'ordre de puissance des fragments de SP suggère aussi trois sous-types de récepteurs différents soit: a) sur les préparations vasculaires artérielles favorisant les séquences SP (6-11) et SP (4-11), b) la trachée de cobaye où le fragment le plus court SP (6-11) est le plus puissant, c) l'iléon de cobaye et la veine mésentérique de lapin où le fragment SP (4-11) est le plus puissant. L'application du deuxième critère de Schild, soit l'utilisation d'un antagoniste de SP, soit le [pro4, trp7, 9, 10]-SP (4-11), appuie la caractérisation suggérée par l'ordre de puissance des agonistes. Cet antagoniste spécifique et compétitif de SP possède des affinités significativement différentes sur les diverses préparations pharmacologiques utilisées dans cette étude

Tachykinines : préparations pharmacologiques et caractérisation des récepteurs

L'undécapeptide substance P (SP) et ses congénères (fragments en C-terminal et homologues (Physalaemine, Elédoisine, Kassinine)) exercent des effets stimulants sur de nombreuses préparations pharmacologiques. Ces tachykinines provoquent des effets contractiles au niveau du tractus gastro-intestinal (iléon de cobaye), de l'arbre trachéo-bronchique (trachée de cobaye) et du système vasculaire veineux (veine mésentérique de lapin). De plus, SP et ses congénères provoquent des effets relaxants sur des préparations artérielles (aorte thoracique de lapin et artère carotide commune de chien), et diminuent la résistance vasculaire périphérique du coeur de lapin. Les effets de SP sur l'iléon de cobaye sont partiellement réduits par l'atropine et l'indométhacine, alors qu'ils sont fortement potentiés sur la trachée de cobaye en présence d'indométhacine. SP n'exerce pas d'effets relaxants sur les vaisseaux artériels dépourvus d'endothélium. L'application de BW 755-C, de mépacrine et d'ETYA réduisent non significativement l'effet de SP sur la carotide de chien et l'aorte de lapin. SP semble agir directement sur des récepteurs membranaires de la veine mésentérique de lapin car les effets contractiles de ce peptide sur la veine ne sont influencés par aucun des inhibiteurs utilisés sur les autres préparations. De plus, ces effets ne dépendent pas de la présence de l'endothélium. Ceci implique que les effets contractiles de SP sur l'iléon et la trachée de cobaye sont en grande partie médiés par la libération d'agents endogènes libérés par SP et autres tachykinines. Ces agents sont: l'acétylcholine, les prostaglandines et possiblement l'histamine sur l'iléon de cobaye alors que, sur la trachée de cobaye, on retrouve des prostaglandines relaxantes et possiblement des leukotriènes contractiles. L'agent médiant les effets relaxants de SP sur les préparations artérielles demeure d'origine inconnue. Dans le but d'appliquer le premier critère de Schild en vue d'une caractérisation des récepteurs de SP, nous avons utilisé deux types d'agonistes soit: les fragments en C-terminal (SP (2-11), SP (3-11), SP (4-11), SP (5-11), SP (6-11), SP (7-11)), et les omologues de SP (kassinine, élédoisine et physalaemine). L'ordre de puissance est établi en mesurant l'affinité apparente (PD2) de SP et congénères sur quatre préparations pharmacologiques. Ces valeurs ont été mesurées sur l'iléon de cobaye en absence et en présence du mélange d'antagonistes (atropine, indométhacine et diphénhydramine), sur la trachée de cobaye en absence et en présence d'indométhacine, sur la carotide commune de chien en préservant la couche endothéliale, et enfin sur la veine mésentérique de lapin. Les ordres de puissance des homologues mesurés sur l'iléon de cobaye en absence et en présence du mélange d'antagonistes sont différents. Les ordres de puissance ne sont pas modifiés sur les autres préparations. L'utilisation des homologues dans le premier critère de Schild suggère la présence de trois tendances différentes soit: KASSININE > ELEDOISINE > PHYSALAEMINE=SP sur la trachée de cobaye et la veine mésentérique de lapin, PHYSALAEMINE > KASSININE > ELEDOISINE>SP sur l'iléon de cobaye et SP > PHYSALEMINE > ELEDOISINE > KASSININE sur les préparations vasculaires artérielles. L'ordre de puissance des fragments de SP suggère aussi trois sous-types de récepteurs différents soit: a) sur les préparations vasculaires artérielles favorisant les séquences SP (6-11) et SP (4-11), b) la trachée de cobaye où le fragment le plus court SP (6-11) est le plus puissant, c) l'iléon de cobaye et la veine mésentérique de lapin où le fragment SP (4-11) est le plus puissant. L'application du deuxième critère de Schild, soit l'utilisation d'un antagoniste de SP, soit le [pro4, trp7, 9, 10]-SP (4-11), appuie la caractérisation suggérée par l'ordre de puissance des agonistes. Cet antagoniste spécifique et compétitif de SP possède des affinités significativement différentes sur les diverses préparations pharmacologiques utilisées dans cette étude

Caractérisation pharmacologique des trois types de récepteurs des neurokinines

L'évaluation de l'affinité de la substance P (SP) et de deux nouvelles neurokinines, la neurokinine A et B (NKA et NKB), ainsi que des tachykinines sur plusieurs préparations nous a permis d'identifier trois préparations pharmacologiques sélectives : l'artère carotide de chien (sensible à la SP), l'artère pulmonaire de lapin (sensible à la NKA) et la veine porte de rat (sensible à la NKB). A l'aide de plusieurs catégories d'agonistes (fragments, analogues et composés sélectifs), trois types de récepteurs pour les neurokinines ont été identifiés : NK-P, NK-A et NK-B, retrouvés respectivement dans l'artère carotide de chien, l'artère pulmonaire de lapin et la veine porte de rat. Des corrélations significatives entre la capacité de déplacement d'un ligand radioactif de plusieurs agonistes et les effets biologiques de ces derniers sur les préparations vasculaires ont par la suite été obtenues. Des corrélations non-significatives ont été déterminées sur l'iléon de cobaye et la vessie de hamster. A la lumière de ces résultats, nous proposons une nouvelle classification des types de récepteurs des neurokinines basée sur l'ordre de puissance des neurokinines et tachykinines naturelles et de certains analogues sélectifs dans des préparations pharmacologiques choisies au préalable pour leur caractère de sélectivité pour chacune des trois neurokinines

Pharmacology of two novel mixed ET(A)/ET(B) receptor antagonists, BQ-928 and 238, in the carotid and pulmonary arteries and the perfused kidney of the rabbit

1. In the present study, we have pharmacologically characterized two novel mixed endothelin ET(A)/ET(B) receptor antagonists, namely BQ-928 and BQ-238, in ET(A) and ET(B) preparations, the rabbit carotid artery (RbCA) and the rabbit pulmonary artery (RbPA), respectively. These two antagonists were compared to established ET(A) (BQ-123 and BMS 182874), ET(B) (BQ-788) and mixed ET(A)/ET(B) (SB 209670) receptor antagonists. 2. In the RbCA, the ET(A) monoreceptor preparation, BQ-238 and BQ-928 had apparent affinities (pA(2)) of 7.42±0.22 and 7.22±0.18, respectively, BQ-788 being inactive in this preparation. In the ET(B) monoreceptor preparation, the RbPA (when IRL-1620 was used as an ET(B) receptor agonist), the pA(2) for BQ-238 was 7.05±0.14 and for BQ-928 was 8.43±0.04. BQ-123 and BMS 182874 were inactive in this preparation. Similar to SB 209670, BQ-238 but not BQ-928 had a higher affinity for the ET(A) than the ET(B) receptor. 3. All of the antagonists were tested for their ability to block and reverse endothelin-1-induced vasoconstrictions in the rabbit perfused kidney. In this preparation endothelin-1-induced increases in vascular resistance have been shown to be mediated solely by ET(A) receptors. All compounds (except BQ-788) blocked the pressor effects of endothelin within the kidney; the calculated IC(50) values for BQ-123, BMS 182874, SB 209670, BQ-928 and BQ-238 were 0.4 μM, 2 μM, 0.01 μM, 0.4 μM and 0.09 μM, respectively. 4. In all experiments in the rabbit perfused kidney, endothelin-1 was readministered for a third time, 60 min following cessation of infusion of the above-mentioned antagonists. The response to the third infusion of endothelin-1 following cessation of infusion of BQ-123, BMS 182874 and SB 209670 was not significantly different from that to the third infusion of endothelin in control conditions. However, the response to endothelin-1 was significantly higher than control in tissues pre-infused with BQ-788 or BQ-928 (56±9 and 41.6±15%, respectively, n=8 each, P<0.05). 5. Our results suggest that in a system where ET(A) receptor activation is responsible for vasoconstriction and ET(B)-receptor activation for vasodilatation, ET(A) receptor selective antagonists or mixed ET(A)/ET(B) receptor antagonists which possess high affinity for ET(A) receptors do not induce hyperresponsiveness to endothelin-1. In contrast, ET(B) selective antagonists or mixed antagonists possessing a high affinity for ET(B) receptors (such as BQ-928) interfere with the ET(B)-receptor-dependent physiological antagonism of endothelin-1-induced pressor responses in these same tissues