Clinical and genetic profile of patients with medullary thyroid cancer treated in the Cancer Centre - Institute of Oncology in Warsaw

Wstęp: Celem pracy jest analiza wyników badań genetycznych: rozkładu lokalizacji i częstości mutacji oraz ujawnienie korelacji prezentowanych klinicznie fenotypów u chorych z rakiem rdzeniastym tarczycy (MTC, medullary thyroid carcinoma), wykazanie różnic między postacią sporadyczną i dziedziczną, a także określenie odrębności występujących w grupie chorych pozostających pod stałą obserwacją ośrodka autorów niniejszej pracy. Materiał i metody: W Centrum Onkologii w Warszawie w latach 1997-2005, leczono 212 chorych z rakiem rdzeniastym tarczycy. U większości z nich wykonano badanie genetyczne DNA uzyskanego z leukocytów krwi obwodowej w celu zidentyfikowania mutacji genu RET i ustalenia postaci MTC. Badaniu DNA poddano także krewnych chorych z rodzinnym rakiem rdzeniastym tarczycy, aby wyodrębnić bezobjawowych nosicieli od osób nieobciążonych patogenną mutacją. Wyniki: W grupie chorych, u których zakończono analizę genetyczną, mutacje w genie RET stwierdzono w 46 przypadkach (22%). U pozostałych chorych nie ujawniono patogennej mutacji i rozpoznano sporadycznego MTC. Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A i rodzinnego typu MTC (MEN 2A/FMTC, multiple endocrine neoplasia type 2A/familial type of MTC syndrome) rozpoznano u 44 pacjentów, natomiast zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2B (MEN 2B, multiple endocrine neoplasia type 2B) - u 2 osób. W trakcie badania porównano wiek rozpoznania i wieloogniskowość raka u chorych ze sporadycznym i rodzinnym MTC. Uzyskane wyniki korelują z danymi z innych ośrodków. Natomiast, rozkład lokalizacji mutacji i ich częstość, a także niektóre dane kliniczne, takie jak częstość ujawnienia guza chromochłonnego nadnerczy jako pierwszej patologii z zespołu wielogruczołowego, różnią się od prezentowanych w literaturze i wymagają znalezienia przyczyn. Wnioski: Badanie mutacji genu RET jest wiarygodnym narzędziem diagnostycznym i należy je traktować jako badanie przesiewowe u wszystkich chorych z MTC i innymi składowymi zespołu wielogruczołowego.Introduction: The aim of this study was to analyse the distribution and frequency of mutations and their correlations with clinical phenotypes of patients with MTC, to reveal the differences between sporadic and familial type of MTC, and to describe the phenotypes of patients. Materials and methods: 212 patients with medullary thyroid cancer (MTC) were treated in Cancer Centre in Warsaw between 1997 and 2005. In most patients, DNA isolated from peripheral blood leukocytes was tested for RET gene mutations by sequencing and accordingly MTC form was assessed. Genetic testing was performed in the relatives of patients with familial MTC in order to distinguish asymptomatic mutation carriers from noncarriers. Results: RET gene mutations were identified in 46 patients (22%). The others were found noncarriers and sporadic MTC was diagnosed. MEN 2A/FMTC syndrome (multiple endocrine neoplasia type 2A/ familial type of MTC) was diagnosed in 44 patients, MEN 2B syndrome (multiple endocrine neoplasia type 2B) in 2 patients. In patients with sporadic and familial MTC, age at diagnosis and multifocal occurrence was analysed, and the results were found to be in accordance with those of other research centres. However, the distribution and frequency of mutations, as well as some clinical data, such as the frequency of pheochromocytoma occurrence as the first manifestation of MEN syndrome, differed from the published data, and further studies are necessary to reveal the reasons of these differences. Conclusions: DNA testing for RET gene mutations is reliable as a diagnostic tool and therefore it should be performed for screening of all patients with MTC or other diseases of MEN syndrome

Diagnosis and treatment of thyroid cancer in children in the multicenter analysis in Poland for PPGGL

Introduction: Differentiated thyroid carcinoma (DTC) in children presents different biological behavior in comparison to adults. Authors presents preliminary results of multicenter analysis concerning incidence, diagnostics and treatment of DTC in children. Material and methods: The study is a retrospective analysis of 107 pediatric patients from 14 academic centers based on the data from 2000 to 2005 obtained by questionnaire in hospitals involved in the treatment of DTC in children. Results: Papillary thyroid cancer was diagnosed in 83 children, follicular thyroid cancer in 10 children and medullary thyroid cancer in 14 children. Incidence of DTC in children was estimated between 18 and 23 cases per year. The biggest group of patients consisted of children between 11 and 15 years of age, with girls to boys ratio 3.3 : 1. Clinically DTC in children presented most often as solitary thyroid nodule. Cervical lymphadenopathy was observed in 42% of patients. Intraoperative verification indicated metastatic nodes in 50% of children. Low stage DTC predominated (T1 in 36% and T2 in 26% of children). One step surgery was performed in 65% of children with DTC, two step surgery in 25% of patients. I131 therapy was undertaken in 80% of children. Lung metastases were indicated in post therapeutic studies in 14% of children with DTC. Prophylactic thyroidectomies were performed in 79% of children in the group of patients with MTC and RET gene mutations. Conclusions: The necessity of introduction of unified therapeutic standard in children with DTC in Poland is underlined.Wstęp: Zróżnicowane raki tarczycy (DTC, differentiated thyroid carcinoma) występują u dzieci rzadko. Większość przypadków wykrywanych jest w wieku 11-17 lat. W odróżnieniu od dorosłych DTC u dzieci prezentują odmienne zachowanie biologiczne. Mała liczba przypadków DTC w poszczególnych ośrodkach oraz względnie łagodny ich przebieg utrudniają ocenę występowania i leczenia DTC u dzieci w Polsce, uzależniając ją od wysiłków włożonych w uzyskanie rzetelnych danych. Autorzy przedstawiają wstępne wyniki analizy wieloośrodkowej dotyczące występowania, diagnostyki i leczenia DTC u dzieci. Materiał i metody: Podjęte badania są retrospektywną analizą obejmującą lata 2000-2005, opartą na danych z historii chorób uzyskanych z ankiet rozesłanych do ośrodków dla dzieci i dorosłych podejmujących leczenie DTC. Do analizy zgłoszono 107 pacjentów z 14 ośrodków akademickich w Polsce. Analizie poddano wiek i płeć dzieci z DTC, wielkość i lokalizację zmian w tarczycy, sposoby rozpoznawania DTC, rodzaje i zakres wykonywanych zabiegów operacyjnych oraz leczenie uzupełniające izotopem J131. Wyniki: Raka brodawkowatego stwierdzono u 83 dzieci, pęcherzykowego u 10 dzieci, a rdzeniastego u 14 dzieci. Częstość występowania DTC u dzieci w Polsce wahała się między 18 a 23 przypadkami rocznie. W województwach: mazowieckim i połączonych wielkopolskim i lubuskim wykazano w okresie 2000-2005 wyższą (24 i 25) częstość występowania DTC, w pozostałych województwach wykazywano od 2 do 10 przypadków DTC. Największą grupę pacjentów stanowiły dzieci w wieku 11-15 lat, a stosunek dziewcząt do chłopców wynosił 3,3 : 1. Klinicznie DTC prezentowały się najczęściej jako pojedyncze guzki tarczycy. Limfadenopatię szyjną w badaniu klinicznym stwierdzono u 42% pacjentów, a śródoperacyjnie u 50% dzieci. U większości pacjentów dominowały niższe stopnie zaawansowania DTC (T1 u 36% i T2 u 26% dzieci). Operacje jednoetapowe wykonano u 65% dzieci, operacje dwuetapowe u 25% dzieci, a profilaktyczne tyreoidektomie u 79% dzieci z grupy pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy (MTC, medullary thyroid cancinoma) i mutacją genu Ret. Leczenie izotopowe J131 podjęto u 80% dzieci. Przerzuty do płuc w scyntygrafii poterapeutycznej wykazano u 14% dzieci z DTC. Wnioski: We wnioskach podkreśla się konieczność wdrożenia na terenie całego kraju ujednoliconego i ocenianego na podstawie obiektywnych przesłanek sposobu postępowania z dziećmi z DTC

The rs2910164 Genetic Variant of miR-146a-3p Is Associated with Increased Overall Mortality in Patients with Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma

Aberrant expression of the sodium-iodide symporter (NIS) and the resistance to post-operative radioactive iodide treatment is a crucial cause of higher mortality of some thyroid cancer patients. In this study, we analyzed the impact of miR-146a on the expression and function of NIS and on the overall survival of thyroid cancer patients. The study included 2441 patients (2163 women; 278 men); including 359 cases with follicular variant of papillary thyroid carcinoma (fvPTC). miR:NIS interactions were analyzed in cell lines using in vivo binding and inhibition assays and radioactive iodine uptake assays. Tumor/blood DNA was used for rs2910164 genotyping. Overall survival was assessed retrospectively. In the results, we showed that miR-146a-3p directly binds to and inhibits NIS. Inhibition of miR-146a-3p restores the expression and function of NIS, increasing radioactive iodine uptake. Rs2910164 functional variant within miR-146a-3p is associated with increased overall mortality among fvPTC female patients. The deaths per 1000 person-years were 29.7 in CC carriers vs. 5.08 in GG/GC-carriers (HR = 6.21, p = 0.006). Higher mortality of CC vs. GG/GC carriers was also observed in patients with lower clinical stage (HR = 22.72, p < 0.001), smaller tumor size (pT1/pT2) (HR = 25.05, p < 0.001), lack of extrathyroidal invasion (HR = 9.03, p = 0.02), lack of nodular invasion (HR = 7.84, p = 0.002), lack of metastases (HR = 6.5, p = 0.005) and older (age at diagnosis >50 years) (HR = 7.8, p = 0.002). MiR-146a-3p underwent somatic mutations in 16.1% of analyzed specimens, mainly towards the deleterious C allele. In this report we propose a novel molecular marker of the clinical outcome of fvPTC patients. Rs2910164 increases the overall mortality with inhibition of NIS and disruption of radioiodine uptake as a possible mechanism