Corticosteroid administration reduces the concentration of hyaluronan in bronchoalveolar lavage in a murine model of eosinophilic airway inflammation

OBJECTIVE: To analyze the effect of corticosteroid administration on the concentration of hyaluronan (HA) in bronchoalveolar lavage (BAL) in a murine model of eosinophilic airway inflammation and to study the mechanisms involved. MATERIALS AND METHODS: Untreated-mice or mice treated with 1 ìg/g/day betamethasone (Bm) or 0.25 ìg/g/day(-1) budesonide (Bd) were sensitized and challenged with Dermatophagoides pteronyssinus (Dp) or saline (control group). The concentration of HA in BAL was determined by ELISA. In vitro migration assays were performed using a Boyden chamber and the expression of HA synthases (HAS) was analyzed by RT-PCR. RESULTS: We found a significant increase (P < 0.01) in the levels of HA in BAL from Dp-treated mice that was prevented by Bm or Bd. Corticosteroids also inhibited the increase in HAS expression, and the phosphorylation of Akt and ERK in the lungs of challenged mice. Finally, we found that low molecular weight HA induces the chemotaxis of BAL cells in vitro through a mechanism mediated by CD44. CONCLUSION: We conclude that corticosteroids prevent the increase in HA in BAL from Dp-challenged mice. This effect is associated with reduced expression of HAS and reduced phosphorylation of Akt and ERK in the lungs of challenged mice.Fil: Ernst, Glenda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Lompardía, Silvina Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Gentilini, Maria Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Venturiello, Stella Maris. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Galindez, Fernando. Hospital Municipal de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer; ArgentinaFil: Grynblat, Pedro. Hospital Municipal de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer; ArgentinaFil: Hajos, Silvia Elvira. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; Argentin

Targeting ErbB-2 nuclear localization and function inhibits breast cancer growth and overcomes trastuzumab resistance

Membrane overexpression of ErbB-2/HER2 receptor tyrosine kinase (membrane ErbB-2 (MErbB-2)) has a critical role in breast cancer (BC). We and others have also shown the role of nuclear ErbB-2 (NErbB-2) in BC, whose presence we identified as a poor prognostic factor in MErbB-2-positive tumors. Current anti-ErbB-2 therapies, as with the antibody trastuzumab (Ttzm), target only MErbB-2. Here, we found that blockade of NErbB-2 action abrogates growth of BC cells, sensitive and resistant to Ttzm, in a scenario in which ErbB-2, ErbB-3 and Akt are phosphorylated, and ErbB-2/ErbB-3 dimers are formed. Also, inhibition of NErbB-2 presence suppresses growth of a preclinical BC model resistant to Ttzm. We showed that at the cyclin D1 promoter, ErbB-2 assembles a transcriptional complex with Stat3 (signal transducer and activator of transcription 3) and ErbB-3, another member of the ErbB family, which reveals the first nuclear function of ErbB-2/ErbB-3 dimer. We identified NErbB-2 as the major proliferation driver in Ttzm-resistant BC, and demonstrated that Ttzm inability to disrupt the Stat3/ErbB-2/ErbB-3 complex underlies its failure to inhibit growth. Furthermore, our results in the clinic revealed that nuclear interaction between ErbB-2 and Stat3 correlates with poor overall survival in primary breast tumors. Our findings challenge the paradigm of anti-ErbB-2 drug design and highlight NErbB-2 as a novel target to overcome Ttzm resistance.Fil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Béguelin, W.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Galigniana, Natalia Maricel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guzmán, P.. Universidad de La Frontera; ChileFil: Roa, J.C.. Universidad de La Frontera; ChileFil: O'Brien, N.A.. David Geffen School of Medicine at UCLA; Estados UnidosFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Invasive micropapillary carcinoma of the breast overexpresses MUC4 and is associated with poor outcome to adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer

Invasive micropapillary carcinoma of the breast (IMPC) is a histological tumor variant that occurs with low frequency characterized by an inside-out formation of tumor clusters with a pseudopapillary arrangement. IMPC is an aggressive tumor with poor clinical outcome. In addition, this histological subtype usually expresses human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) which also correlates with a more aggressive tumor. In this work we studied the clinical significance of IMPC in HER2-positive breast cancer patients treated with adjuvant trastuzumab. We also analyzed mucin 4 (MUC4) expression as a novel biomarker to identify IMPC.Fil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Inurrigarro, Gloria. Sanatorio Mater Dei Hermanas de María de Schoenstatt; ArgentinaFil: de Martino, Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rivas, Martin Alfredo. Cornell University; Estados UnidosFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Fernandez, Elmer Andres. Universidad Católica de Córdoba; ArgentinaFil: Frahm, Isabel. Sanatorio Mater Dei Hermanas de María de Schoenstatt; ArgentinaFil: Barchuk, Sabrina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Allemand, Daniel H.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Figurelli, Silvina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Gil Deza, Ernesto. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Ares, Sandra. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Gercovich, Felipe G.. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Cortese, Eduardo. Ministerio de Defensa. Fuerza Aérea Argentina. Hospital Aeronáutico Central ; ArgentinaFil: Amasino, Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guzmán, Pablo. Universidad de La Frontera; ChileFil: Roa, Juan C.. Universidad de La Frontera; ChileFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Progesterone receptor assembly of a transcriptional complex along with activator protein 1, signal transducer and activator of transcription 3 and ErbB-2 governs breast cancer growth and predicts response to endocrine therapy

The role of the progesterone receptor (PR) in breast cancer remains a major clinical challenge. Although PR induces mammary tumor growth, its presence in breast tumors is a marker of good prognosis. We investigated coordinated PR rapid and nonclassical transcriptional effects governing breast cancer growth and endocrine therapy resistance.Fil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Galigniana, Natalia Maricel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Beguelin, Wendy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Vicario, Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Rivas, Martin Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Guzmán, Pablo. Universidad de la Frontera; ChileFil: Roa, Juan C.. Universidad de la Frontera; ChileFil: Maronna, Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Sanatorio Mater Dei; ArgentinaFil: Pineda, Viviana. Universidad de la Frontera; ChileFil: Muñoz, Sergio. Universidad de la Frontera; ChileFil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Yankilevich, Patricio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Nuclear PDCD4 Expression Predicts Good Clinical Outcome in Luminal A-Like and Luminal B-Like Breast Cancer Subtypes

Hormone receptor-positive (HR+, estrogen and/or progesterone receptor-positive) and HER2-negative breast cancer (BC) subtype is a biologically heterogeneous entity that comprises 70% of BCs. This subtype includes both luminal (Lum) A- and B-like subtypes, which have differences in prognosis and sensitivity to endocrine therapies. The development of biomarkers guiding treatment decisions in these settings is required. Tumor suppressor PDCD4 (programmed cell death 4), which can be found both in the nucleus (NPDCD4) or the cytoplasm (CPDCD4), inhibits tumor growth and metastasis, and its loss is associated with poor prognosis in solid tumors. To explore the clinical relevance of PDCD4 in BC, we analyzed its expression by immunohistochemistry in a cohort of 619 patients with primary invasive BC. We found that 34.7% of patients showed NPDCD4 and 21.3% showed CPDCD4. NPDCD4 positivity, but not CPDCD4, was associated with lower clinical stage (P = 0.0003), with presence of more differentiated tumors (P = 6.4x10-6), and with estrogen and progesterone receptor (PR) expression (P = 9.2x10-9 and P = 2.8x10-9, respectively). Kaplan-Meier analysis revealed that NPDCD4 expression was associated with a longer overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) in LumA-like (P = 0.008 and P = 0.028, respectively) and LumB-like (P = 0.004 and P = 0.012, respectively) subtypes. Interestingly, patients with LumB-like tumors displaying NPDCD4 presented estimated OS and DFS rates similar to the ones observed in patients with LumA-like tumors also expressing NPDCD4, indicating that its presence improves the clinical outcome of LumB-like patients. Multivariate Cox regression analysis identified NPDCD4 as an independent predictor of good clinical outcome in both LumA-like (HR: 0.45, 95% CI 0.22-0.96, P = 0.038) and LumB-like (HR: 0.28, 95% CI 0.10-0.80, P = 0.018) subtypes. We validated our results by in silico analysis using expression data from the METABRIC cohort. Bioinformatics analysis of BC cells from the Cancer Cell Line Encyclopedia revealed a positive correlation between PDCD4 and PR expression (P = 0.015). Since LumB-like tumors present a higher risk of resistance to endocrine therapy and both PR and PDCD4 levels in this subtype are lower than in the LumA-like one, we postulated that the presence of PR may modulate PDCD4 expression. Silencing of PR expression in HR+ cells decreased PDCD4 protein levels while reconstitution of PR in a PR-null cell line increased them, confirming PR requirement for PDCD4 modulation. In line with PDCD4 physiological function, its knockdown increased cell migration capability of HR+ BC cells, whereas its restoration led to a decrease in cell migration of HR-negative BC models. Our findings identified NPDCD4 positivity as a novel biomarker of clinical outcome in LumA- and B-like subtypes and revealed PDCD4 reconstitution as a novel therapeutic strategy in BC.Fil: Madera, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiauzzi, Violeta Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pereyra, Matías G.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Roldán Deamicis, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Dupont, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guzmán, Pablo. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; ChileFil: Roa, Juan Carlos. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; ChileFil: Cenciarini, Mauro Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Barchuk, Sabrina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Figurelli, Silvina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Lopez Della Vecchia, Daniel Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Ares, Sandra. Instituto Oncológico “Henry Moore”; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Deza, Ernesto Gil. Instituto Oncológico “Henry Moore”; ArgentinaFil: Gercovich, Felipe G. Instituto Oncológico “Henry Moore”; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Estudio de la implicación del oncogen HER2/neu en tumores sólidos

El carcinoma de células renales (CCR) representa el 3% de los tumores del Adulto y el 95% de las neoplasias malignas del riñón. Aproximadamente al 30% de los pacientes que se les practica la resección quirúrgica, desarrollan metástasis. Debido al incremento en la detección de tumores, con el uso de técnicas de imagen no invasiva, se encuentran un número creciente de CCR incidentales. En el año 2004, la Organización Mundial de la Salud, reportó tres subtipos histológicos más frecuentes de CCR: Células claras, el cual se desarrolla en las células del túbulo proximal (80-90%), papilar (10-15%) y cromófobo (4-5%). El CCR es considerado uno de los tumores más vascularizados de los tumores adultos y esto es debido a alteraciones en gen supresor del tumor Von Hippel Lindau (VHL). El gen VHL está inactivo por hiper-metilación o mutación en el 75% de los tumores a células claras del CCR. Otra característica muy importante del CCR es que no responde a la radioterapia y quimioterapia convencional, hoy en día se están utilizando inhibidores de tirosina quinasas (ITK) como son: Sorafenib, Pazopanib, Sunitinib y Axitinib con efecto principalmente anti-angiogénico, inhibiendo la señalización de VEGF (en la célula endotelial). Y Everolimus inhibiendo mTOR (en la célula tumoral), aunque se utilizan en forma combinada. Se caracterizan por provocar efectos colaterales. Por otro lado, también podría ser utilizada la inmunoterapia. Sin embargo, no existe un marcador tisular que oriente la terapéutica del cáncer renal avanzado. En la relación de los receptores de EGF y el cáncer renal se ha publicado que, EGFR (HER1) se encuentra expresado entre el 50 y 90% de los tumores renales, también se reportó expresión de ErbB-3. El oncogén ErbB2, se expresa en el riñón fetal e hiperplasia tubular, sin embargo, es dudosa su implicación en el tumor renal sobre todo en su localización de membrana. Nosotros encontramos que en el cancer renal ErbB-2 se expresa en la membrana de las células solo en el fenotipo de celulas claras, sin embargo no encontramos relación clínica. Hemos visto que podría ser regulado por HIF2/EPAS1 en este tumor donde VHL esta inactivo. Otro mecanismo de acción de ErbB2 es el núcleo celular (NErbB2) que induce a proliferación y metástasis en cáncer de mama, el grupo de Patricia Elizalde publicó por primera vez, el papel oncogénico de ErbB-2 en el núcleo celular en cáncer de mama triple negativos. Los mecanismos moleculares de NErbB2 fueron publicados en mama por la Dra. Patricia Elizalde en donde ErbB-2 se dirige al núcleo con ErbB-3 en el fenotipo de cáncer de mama triple negativo. Nosotros encontramos que ErbB-2 se ubica en el nucleo de las celulas y se relaciona con el grado nuclear de Fuhrman. Por ello hemos evaluado la relación de ErbB-2 y ErbB-3 nuclear, hemos observado in vitro, que ErbB-2 se dirige al núcleo celular en asociación con ErbB-3. Tambien estudiamos su relación con EGFR que se encuentra expresado en el cancer renal, y pudimos observar que en 40 muestras testadas ErbB- 2 no se relaciona a nivel de membrana ni con ErbB-3 ni con EGFR. Sin embargo, a nivel nuclear, ErbB-2 se relaciona con ErbB-3 (en concordancia con los estudios invitro realizados) y también con EGFR. Con respecto al cáncer de ovario, se conoce que los ErbBs están presentes sin embargo recientemente se publicó que la expresión de ErbB-2 en membrana está relacionada con un mal pronóstico. No se conoce la implicación de ErbB-2 a nivel nuclear. Los receptores ErbBs están planteados como dianas de nuevas terapias en el CA de ovario actualmente no se utilizan inhibidores de estos receptores. Como resultados preliminares hemos reclutado 30 casos y realizado la IHQ de ErbB-2 en 24 de las muestras. Hemos visto que, en nuestra población ErbB-2 no se localiza en la membrana solo tenemos 2+. Sin embargo, si se encuentra en un alto porcentaje en el núcleo tanto 3+, como 2+ y 1+. Hemos correlacionado con el grado del tumor y no obtuvimos diferencias significativas con esta cohorte. Postulamos que NErbB2 en dichos estadios avanzados podría estar involucrada en la proliferación de estos tumores, en el desarrollo de metástasis lo cual conduciría al mal pronóstico de dichos pacientes.Fil: Cortés, María Alicia. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Marín, Héctor Marcelo. Universidad Nacional del Nordeste. Instituto de Medicina Regional; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

ErbB-2 nuclear function in breast cancer growth, metastasis and resistance to therapy

Approximately 15-20% of breast cancers (BC) show either membrane overexpression of ErbB-2 (MErbB-2), a member of the ErbBs family of receptor tyrosine kinases, or ERBB2 gene amplification. Until the development of MErbB-2-targeted therapies, this BC subtype, called ErbB-2-positive, was associated with increased metastatic potential and poor prognosis. Although these therapies have significantly improved overall survival and cure rates, resistance to available drugs is still a major clinical issue. In its classical mechanism, MErbB-2 activates downstream signaling cascades, which transduce its effects in BC. The fact that ErbB-2 is also present in the nucleus of BC cells was discovered over twenty years ago. Also, compelling evidence revealed a non-canonical function of nuclear ErbB-2 as a transcriptional regulator. As a deeper understanding of nuclear ErbB-2 actions would be crucial to the disclosure of its role as a biomarker and a target of therapy in BC, we will here review its function in BC, in particular, its role in growth, metastatic spreading and response to currently available MErbB-2-positive BC therapies.Fil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Nuclear ErbB-2: A Novel Therapeutic Target in ErbB-2-Positive Breast Cancer?

Membrane overexpression of ErbB-2 (MErbB-2), a member of the ErbB family of receptor tyrosine kinases, occurs in 15– 20% of breast cancers (BC) and constitutes a therapeutic target in this BC subtype (ErbB-2-positive). Although MErbB-2- targeted therapies have significantly improved patients’ clinical outcome, resistance to available drugs is still a major issue in the clinic. Lack of accurate biomarkers for predicting responses to anti-ErbB-2 drugs at the time of diagnosis is also an important unresolved issue. Hence, a better understanding of the ErbB-2 signaling pathway constitutes a critical task in the battle against BC. In its canonical mechanism of action, MErbB-2 activates downstream signaling pathways, which transduce its proliferative effects in BC. The dogma of ErbB-2 mechanism of action has been challenged by the demonstration that MErbB-2 migrates to the nucleus, where it acts as a transcriptional regulator. Accumulating findings demonstrate that nuclear ErbB-2 (NErbB-2) is involved in BC growth and metastasis. Emerging evidence also reveal a role of NErbB-2 in the response to available anti-MErbB-2 agents. Here, we will review NErbB-2 function in BC and will particularly discuss the role of NErbB-2 as a novel target for therapy in ErbB-2-positive BC.Fil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Madera, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

PI3K/Akt inhibition modulates multidrug resistance and activates NF-κB in murine lymphoma cell lines

Upregulation of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway has been described in some tumors related to multidrug resistance (MDR). The aim of this work was to analyze the relationship between PI3K/Akt, MDR and NF-kappaB in murine lymphoma cell lines resistant to vincristine (LBR-V160) and doxorubicin (LBR-D160) as well as in the sensitive line (LBR-). PI3K/Akt activity, analyzed by phosphatidylinositol trisphosphate production and phosphorylated Akt (p-Akt) expression, was higher in the resistant cell lines than in the sensitive one and inhibition with wortmannin or LY294002 improved apoptosis in the resistant cell lines. Vincristine but not doxorubicin increased p-Akt expression whereas co-treatment with PI3K inhibitors and vincristine increased apoptosis in the three cell lines. Wortmannin and LY294002 inhibited P-glycoprotein (Pgp) function and also increased NF-kappaB activity. We concluded that the PI3K/Akt pathway is involved in MDR in lymphoma cell lines and PI3K/Akt inhibition correlates down-regulation of NF-kappaB activity and inhibition Pgp function.Fil: García, Mariana Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Alaniz, Laura Daniela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Alvarez, Elida Ester. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Hajos, Silvia Elvira. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; Argentin

Efectos nucleares del receptor Tirosina Quinasa ErbB-2 en cáncer de mama

Aproximadamente 15-20% de los cánceres de mama (CM) presentan sobre- expresiónen la membrana citoplasmáticade ErbB-2 (MErbB-2), un miembro de la familia ErbBs de receptores con actividad de tirosina quinasa, o bien presentan amplificación del gen. Antes del desarrollo de terapias dirigidas contra el MErbB-2, este subtipo de CM, denominado ErbB-2-positivo, estaba asociado con un aumento en el potencial metastásico del tumor y un mal pronóstico. Estas terapias han aumentado significativamente la sobrevida global y el porcentaje de enfermos curados. Sin embargo, la resistencia a las terapias disponibles actualmente es todavía un importante problema en la clínica. Actuando por su mecanismo clásico, el MErbB-2 activa cascadas de señalización que transducen sus efectos en el cáncer de mama. La presencia del ErbB-2 en el núcleo fue descubierta hace más de veinte años. Evidencias experimentales proporcionadas por varios grupos de investigación, incluyendo el nuestro, revelaron una función no canónica del ErbB-2 en el núcleo celular donde actúa como un regulador de transcripción. Nuestros hallazgos demostraron que el ErbB-2 nuclear estimula el crecimiento del CM, el desarrollo de metástasis y la resistencia a las terapias utilizadas actualmente.Membrane overexpression of ErbB-2 (MErbB-2), a member of the ErbBs family of receptor tyrosine kinases, or ErbB-2 gene amplification, occurs in 15-20% of breast cancers (BC). Until the development of MErbB-2-targeted therapies, this BC subtype, called ErbB-2-positive, was associated with increased metastatic potential and poor prognosis. Although the overall survival and cure rates have improved significantly with such therapies, resistance to available drugs is still a major clinical issue. In its classical mechanism, MErbB-2 activates downstream signalling cascades, which transduce its effects in BC. The fact that ErbB-2 is also present at the nucleus of BC cells was discovered over twenty years ago. Also, compelling evidence revealed a non-canonical function of nuclear ErbB-2 as a transcriptional regulator. Since deeper understanding of nuclear ErbB-2 actions would be critical to disclose its role as a biomarker and a target of therapy in BC, we will here review its function in BC, focusing on its role in growth, metastatic spreading, and response to currently available MErbB-2 positive BC therapies.Fil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin