Aryldiazonium tetrafluoroborate salts as green and efficient coupling partners for the Suzuki-Miyaura reaction : from optimisation to mole scale

The use of aryldiazonium tetrafluoroborate salts as coupling partners in the Suzuki-Miyaura reaction was investigated from a process chemistry perspective including safety evaluation, solvent and catalyst screening and multi-variate factor optimization. Optimised conditions were applied to a range of substrates to evaluate the scope and limitations of the reaction and one example was carried out on mole-scale to demonstrate the practicality and scalability of the proces

C–H arylation of heterocyclic N oxides through in-situ diazotisation of anilines without added promoters : a green and selective coupling process

A green and selective method for the generation of bi-aryl compounds through C—H arylation of heterocyclic N-oxides is presented in which the addition of ascorbic acid as a promoter is not required for either the generation of an aryldiazonium species or the subsequent arylation. Reaction conditions were optimized through Multivariate Data Analysis, including Orthogonal Projections to Latent Structures (OPLS) and Design of Experiments (DoE) methodologies resulting in further sustainability improvements, and were then applied to a range of substrates to establish the scope and limitations of the process. The reaction was studied using in-situ infra-red spectroscopy and a mechanism is presented that accounts for the available data from this and previous studies. The reaction was also per-formed on a multigram scale, with calorimetry studies to support further scale-up of this promoter-free transformation

Combining C-H functionalisation and flow photochemical heterocyclic metamorphosis (FP-HM) for the synthesis of benzo[1,3]oxazepines

C-H Activation/functionalisation and Flow Photochemical Heterocyclic Metamorphosis (FP-HM) have been combined to synthesize a library of benzo[1,3]oxazepines, a rarely described heterocyclic family. This combined protocol allows a range of arylated products to be made from simple starting materials, and the cheap flow photochemical system has proven effective for rapid synthesis of gram-quantities of benzo[1,3]oxazepines

INDIFFERENCIE : DROIT DE L'HOMME ET UNION EUROPEENNE

Conférences de l’IREDIES / IREDIES Conference Paper n° 2 /2019La présente étude est le fruit d’un travail collectif réalisé par les étudiants de la promotion 2018-2019 du Master 2 « Droits de l’homme et Union européenne » de l’Ecole de droit de la Sorbonne (Paris 1). Ce diplôme – qui a l’intérêt de disposer d’un séminaire entièrement consacré à l’étude de la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne – a été le lieu de réflexion de cette recherche menée avec enthousiasme et professionnalisme par tous les étudiants. Les travaux doctrinaux sur ce texte novateur sont en général centrés sur la manière dont la Cour de justice de l’Union l’interprète et l’applique. Or, il ne s’agit là que de la face visible de l’iceberg contentieux. Dans ce contexte, il est apparu essentiel de s’interroger sur la manière dont les juridictions internes avaient apprivoisé ce texte moderne (au regard de la variété des droits qu’il consacre) et complexe (au regard de son champ d’application).Les étudiants se sont répartis en trois groupes afin d’étudier la manière dont les juridictions internes (Conseil constitutionnel, Conseil d’Etat et Cour de cassation), mais également le législateur, se sont emparés de ce texte.Les résultats de cette étude, où l’outil statistique a constitué un support cardinal, démontrent que si la Charte des droits fondamentaux est connue du pouvoir législatif et des « acteurs » judiciaires, il n’est pas encore devenu une référence incontournable du processus législatif et de l’argumentaire des juges. L’antériorité de la Convention de sauvegarde des droits et libertés fondamentales comme les spécificités du champ d’application de la Charte sont deux éléments explicatifs d’un tel état de fait.Ce travail, mené avec sérieux et rigueur, méritait d’être rendu public au sein de la collection des Working papers de l’IREDIES

Alice Mossé

Colleville Maurice. Alice Mossé. In: Bulletin des anglicistes médiévistes, N°15, printemps 1979. pp. 161-163

Sustainable cross-couplings for pharmaceutical scale-up using aryldiazonium salts

Previously held under moratorium in Chemistry Department (GSK) from March 2016 until March 2018The confidentiality statement on each page of this thesis DOES NOT applyCross-coupling reactions are some of the most important tools to form aryl-aryl bonds in modern organic chemistry because of the predominance of this motif in pharmaceuticals, agrochemicals and materials. In this context, aryldiazonium salts are very promising building blocks owing to their ability to release benign by-products (nitrogen gas, which represents 80% of the composition of the atmosphere). This characteristic makes them very attractive from a pharmaceutical development point of view and their high reactivity provides a unique opportunity to develop new types of reactivity involving transition metal catalysis. However, this high reactivity can also translate into instability, potentially to explosivity and as a consequence their use is not well established. This thesis aims to render aryldiazonium salts more accessible by presenting results of studies on preparation, stability and couplings focused on the sustainability, efficiency and novelty of the processes. The use of aryldiazonium salts as arylating agents was investigated from a process chemistry perspective and were found to be efficient in both palladium catalysed cross-couplings and radical C-H arylations. Both methodologies were optimised using statistical tools (Design of Experiment, Orthogonal Partial Least Square regression) and optimal reaction conditions were applied to a range of functionalised substrates. Ultimately, a full scale-up study was conducted for the kilogram-scale synthesis of a selected aryldiazonium salts and the subsequent palladium-mediated coupling to generate a valuable intermediate involved in the synthesis of important angiotensin II inhibitors. Valuable mechanistic insights were also obtained for the radical C-H arylation of N-oxide heterocyles through IR monitoring and X-ray crystallography which allowed the identification of a triazene intermediate and refuted the role of ascorbic acid as radical initiator in this transformation.Cross-coupling reactions are some of the most important tools to form aryl-aryl bonds in modern organic chemistry because of the predominance of this motif in pharmaceuticals, agrochemicals and materials. In this context, aryldiazonium salts are very promising building blocks owing to their ability to release benign by-products (nitrogen gas, which represents 80% of the composition of the atmosphere). This characteristic makes them very attractive from a pharmaceutical development point of view and their high reactivity provides a unique opportunity to develop new types of reactivity involving transition metal catalysis. However, this high reactivity can also translate into instability, potentially to explosivity and as a consequence their use is not well established. This thesis aims to render aryldiazonium salts more accessible by presenting results of studies on preparation, stability and couplings focused on the sustainability, efficiency and novelty of the processes. The use of aryldiazonium salts as arylating agents was investigated from a process chemistry perspective and were found to be efficient in both palladium catalysed cross-couplings and radical C-H arylations. Both methodologies were optimised using statistical tools (Design of Experiment, Orthogonal Partial Least Square regression) and optimal reaction conditions were applied to a range of functionalised substrates. Ultimately, a full scale-up study was conducted for the kilogram-scale synthesis of a selected aryldiazonium salts and the subsequent palladium-mediated coupling to generate a valuable intermediate involved in the synthesis of important angiotensin II inhibitors. Valuable mechanistic insights were also obtained for the radical C-H arylation of N-oxide heterocyles through IR monitoring and X-ray crystallography which allowed the identification of a triazene intermediate and refuted the role of ascorbic acid as radical initiator in this transformation

Language learners in higher education: comparing students' prospects and the learning environment at Haaga-Helia University of Applied Sciences

The goal of this thesis is to investigate Haaga-Helia students’ needs, prospects and expectations in terms of language learning, and then to see if and how Haaga-Helia can, according to its own policy, objectives and means, self-adjust in order to better satisfy the constantly evolving language demand. The Theoretical Framework introduces the concept of language policy, as it is a determining factor of the language offer and other practices related to language use in a lot of higher educational structures. After a brief introduction of the situation at Haaga-Helia, the respective positions of English and other languages in higher education on the global scale are analysed and compared each other, before covering in more details the situation in Finland and Finnish universities and universities of applied sciences. At this point of the thesis, languages other than English have proven to be just as effective academic and scientific languages, and therefore deserve to be considered, practiced and taught in higher education. The Empirical part consists of a survey submitted to a sample of Haaga-Helia students, which includes both local and international students, whose expectations from Haaga-Helia in terms of providing an optimal language offer have been measured; as well as a questionnaire submitted via an interview to a member of Haaga-Helia staff that is competent in organising the language offer. The survey to students reveals that, although Haaga-Helia manages to provide a satisfactory language learning environment, there is still room for improvement, notably on which and how many languages are offered: a vast majority of students think that more languages should be taught at Haaga-Helia. The questionnaire to the staff confirms Haaga-Helia’s commitment to meet the students’ demand in terms of language learning, but also highlights the fact that the tools relied on need to be given much more attention, because such tools haven’t been promoted enough to students, and as a result, only a tiny proportion of the students surveyed know about their existence even by the middle of their studies, which is another one of the findings of the aforementioned survey. The thesis concludes that Haaga-Helia has the power and the will to consider extending its language offer to its students, and that such a demand for more languages does exist. The solutions that are proposed include for example looking for more teaching personnel in order to add at least two new languages; as well as introducing new “ice-breaking” courses to be more focused on culture, but which aim at further boosting the interest in learning new languages among students and experimenting new ways of teaching languages

Documents : Lettre de Rilke à une jeune fille russe

Colleville Maurice. Documents : Lettre de Rilke à une jeune fille russe. In: Revue des études slaves, tome 31, fascicule 1-4, 1954. pp. 105-108

Identification of novel therapeutic targets in aortic stenosis

Le rétrécissement aortique calcifie (RAC) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays occidentaux et touche environ 2% des sujets de plus de 65 ans. Initialement considérée comme une dégénérescence passive de la valve aortique liée à l’âge, le RAC est actuellement considéré comme une pathologie complexe et hautement régulée et qui aboutit à un épaississement et à une calcification des feuillets valvulaires aortiques. A ce jour les mécanismes initiateurs et favorisant la progression du RAC ne sont pas complètement élucidés, et d’autre part, aucun traitement ne s’est avéré efficace pour ralentir ou stopper son évolution. Le remplacement valvulaire aortique (chirurgical ou percutané) reste le seul traitement en cas de rétrécissement aortique serré. D’autre part, il n’existe aucun modèle animal fiable et reproductible du RAC permettant de mieux comprendre la physiopathologie de cette valvulopathie et de tester de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans le laboratoire, nous avons fait l’hypothèse que la dysfonction de l’endothélium valvulaire jouait un rôle important dans l’initiation et la progression du RAC, et nous souhaitons utiliser un modèle animal permettant d’évaluer l’effet de nouvelles thérapeutiques. Ce travail porte donc sur l’évaluation du rôle du système endothélinergique dans la sténose aortique calcifiée et le développement d’un nouveau modèle animal murin de RAC. Dans notre première étude, nous nous sommes intéressés au modèle de souris EgfrWa2/Wa2. Ce modèle est induit par la substitution du résidu amine glycine par une valine. Les souris EgfrWa2/Wa2 homozygotes pour la mutation voient leur activité tyrosine kinase diminuée de 90%. Ce modèle induit un épaississement fibreux des feuillets valvulaires avec peu de calcifications. Cependant, l’augmentation du flux transaortique n’est pas liée a un RAC mais a une insuffisance aortique (IA). Nous avons évalué dans ce modèle l’effet d’un régime enrichi en graisse et d’une supplémentation en vitamine D3. Malgré une augmentation des taux sériquesdu cholestérol, de la vitamine D3 et de la calcémie, nous n’avons pas observé d’augmentation de la calcification. Le modèle EgfrWa2/Wa2 reste essentiellement un modèle d’IA avec le développement d’un RAC qui reste rare ou absent. Dans notre seconde étude, nous avons évalué le rôle du système endothélinergique dans des cultures primaires de cellules valvulaires interstitielles (hVICs) et endothéliales (hVECs) humaines, prélevées lors d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical chez des patients ayant un RAC serré. Les valves de patients traités par une intervention de Bentall ont été utilisées comme groupe contrôle. Nous avons tout d’abord observé, par RT-PCR quantitative, que les hVECs issues de valves sténosées présentaient une augmentation non significative de l’ARNm codant pour l’endothéline et une augmentation significative de l’ARNm codant pour le récepteur ET-B, ainsi qu’une diminution significative de l’enzyme de conversion de l’endothéline dans les hVECs par rapport aux hVECs issues de valves contrôles. Le récepteur ET-B était également surexprimé dans les hVICs par rapport aux valves contrôles. En revanche, nous n’avons pas retrouvé de variation d’expression du récepteur ET-A dans les hVICs. Nous avons ensuite évalué l’effet de l’endotheline-1 (ET-1) dans les hVICs. Nous avons retrouvé que les hVICs calcifient lorsqu’elles sont en présence d’ET-1. Ces données suggèrent une implication du système endothélinergique dans la calcification valvulaire aortique. Des études complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre son implication, notamment en évaluant l’effet d’antagoniste des récepteurs de l’endothéline dans des cultures de hVICs puis dans un modèle animal fiable mimant cette pathologie.Aortic stenosis (AS) is the most common valvulopathy in Western countries and affects approximately 2% of subjects over 65 years of age. Originally considered a passive age-related degeneration of the aortic valve, AS is currently considered a complex and highly regulated pathology that results in thickening and calcification of aortic valve leaflets. To date the mechanisms initiating and promoting the progression of AS are not completely understood and secondly, no treatment has been effective to slow or stop its evolution. Aortic valve replacement (surgical or percutaneous) remains the only treatment for severe aortic stenosis. On the other hand, there is no reliable and reproducible animal model of AS to better understand the pathophysiology of this valvulopathy and to test new therapeutic targets. In the laboratory, we hypothesized that valvular endothelial dysfunction plays an important role in the initiation and progression of AS and we wish to use an animal model to evaluate the effect of new therapeutics. This work focuses on assessing the role of the endothelinergic system in AS and the development of a novel mouse animal model of AS. First, we used the EgfrWa2/Wa2 mouse model. This model is induced by the substitution of the amino glycine residue by a valine. The EgfrWa2/Wa2 mice homozygous for the mutation have their tyrosine kinase activity decreased by 90%. This model induces fibrous thickening of the leaflets with little calcification, but the increase in transaortic flow is not related to AS but to aortic regurgitation (AR). In this model we evaluated the effect of a fat-enriched diet and vitamin D3 supplementation. Despite increased serum levels of cholesterol, vitamin D3 and serum calcium, we did not observe an increase in calcification. The EgfrWa2/Wa2 model remains essentially a model of AR whereas AS remains rare or absent. Second, we evaluated the role of the endothelinergic system in primary cultures of human interstitial valvular (hVICs) and endothelial (hVECs) cells, obtained from AS patients treated by surgical aortic valve replacement. The valves of patients treated by a Bentall procedure were used as a control group. We first observed, by quantitative RT-PCR, that stenotic valves showed an increase in mRNA encoding endothelin and for its ET-B receptor and a decrease in the endothelin converting enzyme in the hVECs compared to the control valves. The ET-B receptor was also overexpressed in the hVICs compared to the control valves. We did not find any variation in expression of its ET-A receptor in hVICs. We then assessed the effect of endothelin-1 (ET-1) in the hVICs. We found that hVICs calcify when they are in the presence of ET-1. These data suggest involvement of the endothelinergic system in aortic valve calcification. Further studies are needed to better understand its involvement, notably by evaluating the effect of endothelin receptor antagonist in hVICs cultures and then in a reliable animal model mimicking this patholog

Identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le rétrécissement aortique

Aortic stenosis (AS) is the most common valvulopathy in Western countries and affects approximately 2% of subjects over 65 years of age. Originally considered a passive age-related degeneration of the aortic valve, AS is currently considered a complex and highly regulated pathology that results in thickening and calcification of aortic valve leaflets. To date the mechanisms initiating and promoting the progression of AS are not completely understood and secondly, no treatment has been effective to slow or stop its evolution. Aortic valve replacement (surgical or percutaneous) remains the only treatment for severe aortic stenosis. On the other hand, there is no reliable and reproducible animal model of AS to better understand the pathophysiology of this valvulopathy and to test new therapeutic targets. In the laboratory, we hypothesized that valvular endothelial dysfunction plays an important role in the initiation and progression of AS and we wish to use an animal model to evaluate the effect of new therapeutics. This work focuses on assessing the role of the endothelinergic system in AS and the development of a novel mouse animal model of AS. First, we used the EgfrWa2/Wa2 mouse model. This model is induced by the substitution of the amino glycine residue by a valine. The EgfrWa2/Wa2 mice homozygous for the mutation have their tyrosine kinase activity decreased by 90%. This model induces fibrous thickening of the leaflets with little calcification, but the increase in transaortic flow is not related to AS but to aortic regurgitation (AR). In this model we evaluated the effect of a fat-enriched diet and vitamin D3 supplementation. Despite increased serum levels of cholesterol, vitamin D3 and serum calcium, we did not observe an increase in calcification. The EgfrWa2/Wa2 model remains essentially a model of AR whereas AS remains rare or absent. Second, we evaluated the role of the endothelinergic system in primary cultures of human interstitial valvular (hVICs) and endothelial (hVECs) cells, obtained from AS patients treated by surgical aortic valve replacement. The valves of patients treated by a Bentall procedure were used as a control group. We first observed, by quantitative RT-PCR, that stenotic valves showed an increase in mRNA encoding endothelin and for its ET-B receptor and a decrease in the endothelin converting enzyme in the hVECs compared to the control valves. The ET-B receptor was also overexpressed in the hVICs compared to the control valves. We did not find any variation in expression of its ET-A receptor in hVICs. We then assessed the effect of endothelin-1 (ET-1) in the hVICs. We found that hVICs calcify when they are in the presence of ET-1. These data suggest involvement of the endothelinergic system in aortic valve calcification. Further studies are needed to better understand its involvement, notably by evaluating the effect of endothelin receptor antagonist in hVICs cultures and then in a reliable animal model mimicking this pathologyLe rétrécissement aortique calcifie (RAC) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays occidentaux et touche environ 2% des sujets de plus de 65 ans. Initialement considérée comme une dégénérescence passive de la valve aortique liée à l’âge, le RAC est actuellement considéré comme une pathologie complexe et hautement régulée et qui aboutit à un épaississement et à une calcification des feuillets valvulaires aortiques. A ce jour les mécanismes initiateurs et favorisant la progression du RAC ne sont pas complètement élucidés, et d’autre part, aucun traitement ne s’est avéré efficace pour ralentir ou stopper son évolution. Le remplacement valvulaire aortique (chirurgical ou percutané) reste le seul traitement en cas de rétrécissement aortique serré. D’autre part, il n’existe aucun modèle animal fiable et reproductible du RAC permettant de mieux comprendre la physiopathologie de cette valvulopathie et de tester de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans le laboratoire, nous avons fait l’hypothèse que la dysfonction de l’endothélium valvulaire jouait un rôle important dans l’initiation et la progression du RAC, et nous souhaitons utiliser un modèle animal permettant d’évaluer l’effet de nouvelles thérapeutiques. Ce travail porte donc sur l’évaluation du rôle du système endothélinergique dans la sténose aortique calcifiée et le développement d’un nouveau modèle animal murin de RAC. Dans notre première étude, nous nous sommes intéressés au modèle de souris EgfrWa2/Wa2. Ce modèle est induit par la substitution du résidu amine glycine par une valine. Les souris EgfrWa2/Wa2 homozygotes pour la mutation voient leur activité tyrosine kinase diminuée de 90%. Ce modèle induit un épaississement fibreux des feuillets valvulaires avec peu de calcifications. Cependant, l’augmentation du flux transaortique n’est pas liée a un RAC mais a une insuffisance aortique (IA). Nous avons évalué dans ce modèle l’effet d’un régime enrichi en graisse et d’une supplémentation en vitamine D3. Malgré une augmentation des taux sériquesdu cholestérol, de la vitamine D3 et de la calcémie, nous n’avons pas observé d’augmentation de la calcification. Le modèle EgfrWa2/Wa2 reste essentiellement un modèle d’IA avec le développement d’un RAC qui reste rare ou absent. Dans notre seconde étude, nous avons évalué le rôle du système endothélinergique dans des cultures primaires de cellules valvulaires interstitielles (hVICs) et endothéliales (hVECs) humaines, prélevées lors d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical chez des patients ayant un RAC serré. Les valves de patients traités par une intervention de Bentall ont été utilisées comme groupe contrôle. Nous avons tout d’abord observé, par RT-PCR quantitative, que les hVECs issues de valves sténosées présentaient une augmentation non significative de l’ARNm codant pour l’endothéline et une augmentation significative de l’ARNm codant pour le récepteur ET-B, ainsi qu’une diminution significative de l’enzyme de conversion de l’endothéline dans les hVECs par rapport aux hVECs issues de valves contrôles. Le récepteur ET-B était également surexprimé dans les hVICs par rapport aux valves contrôles. En revanche, nous n’avons pas retrouvé de variation d’expression du récepteur ET-A dans les hVICs. Nous avons ensuite évalué l’effet de l’endotheline-1 (ET-1) dans les hVICs. Nous avons retrouvé que les hVICs calcifient lorsqu’elles sont en présence d’ET-1. Ces données suggèrent une implication du système endothélinergique dans la calcification valvulaire aortique. Des études complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre son implication, notamment en évaluant l’effet d’antagoniste des récepteurs de l’endothéline dans des cultures de hVICs puis dans un modèle animal fiable mimant cette pathologie