Dimeric peroxiredoxins are druggable targets in human Burkitt lymphoma

Burkitt lymphoma is a fast-growing tumor derived from germinal center B cells. It is mainly treated with aggressive chemotherapy, therefore novel therapeutic approaches are needed due to treatment toxicity and developing resistance. Disturbance of red-ox homeostasis has recently emerged as an efficient antitumor strategy. Peroxiredoxins (PRDXs) are thioredoxin-family antioxidant enzymes that scavenge cellular peroxides and contribute to red-ox homeostasis. PRDXs are robustly expressed in various malignancies and critically involved in cell proliferation, differentiation and apoptosis. To elucidate potential role of PRDXs in lymphoma, we studied their expression level in B cell-derived primary lymphoma cells as well as in cell lines. We found that PRDX1 and PRDX2 are upregulated in tumor B cells as compared with normal counterparts. Concomitant knockdown of PRDX1 and PRDX2 significantly attenuated the growth rate of lymphoma cells. Furthermore, in human Burkitt lymphoma cell lines, we isolated dimeric 2-cysteine peroxiredoxins as targets for SK053, a novel thiol-specific small-molecule peptidomimetic with antitumor activity. We observed that treatment of lymphoma cells with SK053 triggers formation of covalent PRDX dimers, accumulation of intracellular reactive oxygen species, phosphorylation of ERK1/2 and AKT and leads to cell cycle arrest and apoptosis. Based on site-directed mutagenesis and modeling studies, we propose a mechanism of SK053-mediated PRDX crosslinking, involving double thioalkylation of active site cysteine residues. Altogether, our results suggest that peroxiredoxins are novel therapeutic targets in Burkitt lymphoma and provide the basis for new approaches to the treatment of this disease

Endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in acute myeloid leukemia

Use of differentiation-inducing agents (all-trans retinoic acid and arsenic trioxide) that degradate fusion PML-RARα receptor have revolutionized management of acute promyelocytic (APL) leukemia in 2008. However, despite significant advances in the treatment of APL, the cure rates of patients suffering with other acute myeloid leukemia (AML) subtypes are still not satisfying. Abnormal reactive oxygen species levels and constitutive expression of ER stress marker proteins are characteristic of AML. AML patients with activated unfolded protein response and increased ER chaperone levels showed suppressed CEBPα protein expression. CEBPα is an essential transcription factor that regulates multiple aspects of myelopoiesis. Understanding how the unfolded protein response trigger down-regulation of CEBPα and lead to differentiation blockage opens new possibilities for the design of anti-AML therapeutic strategies

Arsenate substitution in synthetic hydroxylapatite – structural characterization of the Ca5 (PO4 ) x (AsO4 )3-x OH solid solution

Hydroxylapatite Ca5(PO4)3OH (HAP) and johnbaumite Ca5(AsO4)3OH (AsHAP) are isostructural apatite minerals naturally occurring in the oxidation zones. The main objective of this research is identification of systematic relation between structural and spectral properties and As content in the series

Формування і реалізація житлової політики шляхом адміністрування фондом житлової нерухомості гміни

Гміна у суспільстві є первинною ланкою територіальних органів місцевого самоврядування. У наведеній праці розглядається місцева житлова політика на терені гміни Могільно Куявсько-Поморського воєводства. Метою праці є обґрунтування адміністративних рішень у сфері функціонування житлової нерухомості гміни на основі аналізу стану та руху житлового фонду гміни на прикладі обраної гміни та подолання суспільно-економічних проблем, пов'язаних з фондом житлової нерухомості. Основним науково-дослідницьким методом обрано описово-аналітичний метод і метод порівняльного аналізу. Використано також індикатори структури, табличні зіставлення, а також для ілюстративності аргументів діаграми. У досліджуваній громаді на основі звітів про діяльність гміни Могільно протягом 2016-2020 рр. відмічено, що фонд нерухомості створено упродовж століття, однак сучасний житловий фонд побудовано в останні 40 років, що проявляється у доброму технічному стані будівель та мереж, і визначає мяку житлову політику гміни з помірними витратами на капітальні ремонти житлових будинків. З огляду на істотний сегмент житлового фонду з понад столітнім походженням, великими викликом місцевого самоврядування в частині адміністрування житловим фондом є потреба значних капіталовкладень та виважених рішень стосовно утримання даного житлового фонду. Перешкодою у адмініструванні житлової нерухомості є заборгованість власників квартир і будинків, що негативно впливає на фінансову збалансованість місцевого бюджету та управління житловим фондом гміни. Висновки згруповано за напрямами адміністрування використання наявних житлових субсидій і реалізації в оптимальний спосіб місцевої житлової політики. На ринку житлових послуг вирішальне значення має ціна, що необов'язково корелюється якістю житла, а також охоплює критерії старожитностей, місцерозташування житлової забудови, функціонального призначення житлових приміщень тощо. Місцева житлова політика має спрямовуватися на розвиток житлового будівництва і нарощування цінової доступності житла для осіб з низькими доходами.Najbliższą społeczeństwu jest gmina – najniższy szczebel w strukturze jednostek samorządu terytorialnego. W poniższej pracy rozpatrywana jest lokalna polityka mieszkaniowa na terenie gminy Mogilno. Celem pracy jest przedstawienie wybranych problemów społeczno-ekonomicznych związanych z gospodarowaniem gminnymi nieruchomościami mieszkaniowymi oraz analiza stanu gminnego zasobu mieszkaniowego na przykładzie wybranej gminy. Podstawową metodą badawczą jest metoda opisowa i metoda porównań w czasie. Wykorzystano również między innymi wskaźniki struktury, a dla prezentacji danych zestawienia tabelaryczne oraz wykresy. W badanej gminie na podstawie Raport o stanie gminy Mogilno za 2016-2020 rr., zaobserwowano że wiek nieruchomości wchodzących w skład zasobu gminnego kształtuje na poziomie 40 lat i więcej, a strategia gminy skupia się przede wszystkim na utrzymaniu go w dobrym stanie technicznym. Z uwagi na duże wiek zasobu wymaga on dużych nakładów finansowych i przemyślanych działań. Największy problem stanowi zadłużenie lokatorów wpływający na płynność finansową zakładu budżetowego zarządzającego zasobem gminnym lokali mieszkalnych. Wnioski skupiają się na wskazaniu optymalnego kierunku wykorzystania posiadanych zasobów mieszkaniowych i realizacji w sposób optymalny lokalnej polityki mieszkaniowej. Osiąganie natychmiastowych efektów jest nieosiągalne bowiem z uwagi na charakter dobra jakim jest mieszkanie. Dla ekonomistów mieszkanie stanowi towar na rynku. Przy zakupie mieszkania decydujące znaczenie ma cena, co niekoniecznie wiąże się z ich jakością. Mieszkanie dostosowane do potrzeb rodziny pozwala na jej prawidłowe funkcjonowanie w społeczeństwie

Preliminary analysis of variability in concentration of fine particulate matter - PM 1.0

It is commonly known, that suspended particulate matter pose a threat to human life and health, negatively influence the flora, climate and also materials. Especially dangerous is the presence of high concentration of particulate matter in the area of cities, where density of population is high. The research aimed at determining the variability of suspended particulate matter concentration (PM1.0, PM2.5 and PM10) in two different thermal seasons, in the area of Poznań city. As a part of carried out work we analyzed the variability of concentrations and also performed a preliminary analysis of their correlation. Measured concentrations of particulate matter were contained within following ranges: PM10 – 8.7-69.6 μg/m3, PM2.5 – 2.2-88.5 μg/m3, PM1.0 – 2.5-22.9 μg/m3 in the winter season and 1.0-42.8 μg/m3 (PM10), 1.2-40.3 μg/m3 (PM2.5) and 2.7-10.4 (PM1.0) in the summer season. Preliminary correlative analysis indicated interdependence between the temperature of air, the speed of wind and concentration of particulate matter in selected measurement points. The values of correlation coefficients between the air temperature, speed of wind and concentrations of particulate matter were respectively equal to: for PM10: -0.59 and -0.55 (Jana Pawła II Street), -0.53 and -0.53 (Szymanowskiego Street), for PM2.5: -0.60 and -0.53 (Jana Pawła II Street) and for PM1.0 -0.40 and -0.59 (Jana Pawła II Street)

Inhibition of protein disulfide isomerase induces differentiation of acute myeloid leukemia cells

Acute myeloid leukemia is a malignant disease of immature myeloid cells. Despite significant therapeutic effects of differentiation-inducing agents in some acute myeloid leukemia subtypes, the disease remains incurable in a large fraction of patients. Here we show that SK053, a thioredoxin inhibitor, induces differentiation and cell death of acute myeloid leukemia cells. Considering that thioredoxin knock-down with short hairpin RNA failed to exert antiproliferative effects in one of the acute myeloid leukemia cell lines, we used a biotin affinity probe-labeling approach to identify potential molecular targets for the effects of SK053. Mass spectrometry of proteins precipitated from acute myeloid leukemia cells incubated with biotinylated SK053 used as a bait revealed protein disulfide isomerase as a potential binding partner for the compound. Biochemical, enzymatic and functional assays using fluorescence lifetime imaging confirmed that SK053 binds to and inhibits the activity of protein disulfide isomerase. Protein disulfide isomerase knockdown with short hairpin RNA was associated with inhibition of cell growth, increased CCAAT enhancer-binding protein α levels, and induction of differentiation of HL-60 cells. Molecular dynamics simulation followed by the covalent docking indicated that SK053 binds to the fourth thioredoxin-like domain of protein disulfide isomerase. Differentiation of myeloid precursor cells requires the activity of CCAAT enhancer-binding protein α, the function of which is impaired in acute myeloid leukemia cells through various mechanisms, including translational block by protein disulfide isomerase. SK053 increased the levels of CCAAT enhancer-binding protein α and upregulated mRNA levels for differentiation-associated genes. Finally, SK053 decreased the survival of blasts and increased the percentage of cells expressing the maturation-associated CD11b marker in primary cells isolated from bone marrow or peripheral blood of patients with acute myeloid leukemia. Collectively, these results provide a proof-of-concept that protein disulfide isomerase inhibition has potential as a therapeutic strategy for the treatment of acute myeloid leukemia and for the development of small-molecule inhibitors of protein disulfide isomerase

With an orchestra or solo? Norwid in the Paris studio of Juliusz Kossak

The article discusses the relationship between Cyprian Norwid and the circle of Polish painters gathered around Juliusz Kossak’s Paris studio in the mid-nineteenth century. The starting point is Kossak’s humorous drawing titled Orkiestra artystów [An Orchestra of Artists], which portrays Norwid with his back turned to the viewer and a lyre at his side, depicted among other painters, members of the orchestra, who are playing various musical instruments. On the basis of this composition, which illustrates an anecdote from the life of the exile community of Polish artists, and drawing on other accounts from the period, the article outlines the social situation of the painters, placing Norwid against this background. Emphasising the community of emigration experiences, it is thus also possible to indicate the distinctness of Norwid’s situation, resulting both from his personal traits and the profile of his work, which combines literature and fine arts and is strongly rooted in theoretical reflection