Adding 6 months of androgen deprivation therapy to postoperative radiotherapy for prostate cancer: a comparison of short-course versus no androgen deprivation therapy in the RADICALS-HD randomised controlled trial

Background Previous evidence indicates that adjuvant, short-course androgen deprivation therapy (ADT) improves metastasis-free survival when given with primary radiotherapy for intermediate-risk and high-risk localised prostate cancer. However, the value of ADT with postoperative radiotherapy after radical prostatectomy is unclear. Methods RADICALS-HD was an international randomised controlled trial to test the efficacy of ADT used in combination with postoperative radiotherapy for prostate cancer. Key eligibility criteria were indication for radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer, prostate-specific antigen less than 5 ng/mL, absence of metastatic disease, and written consent. Participants were randomly assigned (1:1) to radiotherapy alone (no ADT) or radiotherapy with 6 months of ADT (short-course ADT), using monthly subcutaneous gonadotropin-releasing hormone analogue injections, daily oral bicalutamide monotherapy 150 mg, or monthly subcutaneous degarelix. Randomisation was done centrally through minimisation with a random element, stratified by Gleason score, positive margins, radiotherapy timing, planned radiotherapy schedule, and planned type of ADT, in a computerised system. The allocated treatment was not masked. The primary outcome measure was metastasis-free survival, defined as distant metastasis arising from prostate cancer or death from any cause. Standard survival analysis methods were used, accounting for randomisation stratification factors. The trial had 80% power with two-sided α of 5% to detect an absolute increase in 10-year metastasis-free survival from 80% to 86% (hazard ratio [HR] 0·67). Analyses followed the intention-to-treat principle. The trial is registered with the ISRCTN registry, ISRCTN40814031, and ClinicalTrials.gov, NCT00541047. Findings Between Nov 22, 2007, and June 29, 2015, 1480 patients (median age 66 years [IQR 61–69]) were randomly assigned to receive no ADT (n=737) or short-course ADT (n=743) in addition to postoperative radiotherapy at 121 centres in Canada, Denmark, Ireland, and the UK. With a median follow-up of 9·0 years (IQR 7·1–10·1), metastasis-free survival events were reported for 268 participants (142 in the no ADT group and 126 in the short-course ADT group; HR 0·886 [95% CI 0·688–1·140], p=0·35). 10-year metastasis-free survival was 79·2% (95% CI 75·4–82·5) in the no ADT group and 80·4% (76·6–83·6) in the short-course ADT group. Toxicity of grade 3 or higher was reported for 121 (17%) of 737 participants in the no ADT group and 100 (14%) of 743 in the short-course ADT group (p=0·15), with no treatment-related deaths. Interpretation Metastatic disease is uncommon following postoperative bed radiotherapy after radical prostatectomy. Adding 6 months of ADT to this radiotherapy did not improve metastasis-free survival compared with no ADT. These findings do not support the use of short-course ADT with postoperative radiotherapy in this patient population

Duration of androgen deprivation therapy with postoperative radiotherapy for prostate cancer: a comparison of long-course versus short-course androgen deprivation therapy in the RADICALS-HD randomised trial

Background Previous evidence supports androgen deprivation therapy (ADT) with primary radiotherapy as initial treatment for intermediate-risk and high-risk localised prostate cancer. However, the use and optimal duration of ADT with postoperative radiotherapy after radical prostatectomy remains uncertain. Methods RADICALS-HD was a randomised controlled trial of ADT duration within the RADICALS protocol. Here, we report on the comparison of short-course versus long-course ADT. Key eligibility criteria were indication for radiotherapy after previous radical prostatectomy for prostate cancer, prostate-specific antigen less than 5 ng/mL, absence of metastatic disease, and written consent. Participants were randomly assigned (1:1) to add 6 months of ADT (short-course ADT) or 24 months of ADT (long-course ADT) to radiotherapy, using subcutaneous gonadotrophin-releasing hormone analogue (monthly in the short-course ADT group and 3-monthly in the long-course ADT group), daily oral bicalutamide monotherapy 150 mg, or monthly subcutaneous degarelix. Randomisation was done centrally through minimisation with a random element, stratified by Gleason score, positive margins, radiotherapy timing, planned radiotherapy schedule, and planned type of ADT, in a computerised system. The allocated treatment was not masked. The primary outcome measure was metastasis-free survival, defined as metastasis arising from prostate cancer or death from any cause. The comparison had more than 80% power with two-sided α of 5% to detect an absolute increase in 10-year metastasis-free survival from 75% to 81% (hazard ratio [HR] 0·72). Standard time-to-event analyses were used. Analyses followed intention-to-treat principle. The trial is registered with the ISRCTN registry, ISRCTN40814031, and ClinicalTrials.gov , NCT00541047 . Findings Between Jan 30, 2008, and July 7, 2015, 1523 patients (median age 65 years, IQR 60–69) were randomly assigned to receive short-course ADT (n=761) or long-course ADT (n=762) in addition to postoperative radiotherapy at 138 centres in Canada, Denmark, Ireland, and the UK. With a median follow-up of 8·9 years (7·0–10·0), 313 metastasis-free survival events were reported overall (174 in the short-course ADT group and 139 in the long-course ADT group; HR 0·773 [95% CI 0·612–0·975]; p=0·029). 10-year metastasis-free survival was 71·9% (95% CI 67·6–75·7) in the short-course ADT group and 78·1% (74·2–81·5) in the long-course ADT group. Toxicity of grade 3 or higher was reported for 105 (14%) of 753 participants in the short-course ADT group and 142 (19%) of 757 participants in the long-course ADT group (p=0·025), with no treatment-related deaths. Interpretation Compared with adding 6 months of ADT, adding 24 months of ADT improved metastasis-free survival in people receiving postoperative radiotherapy. For individuals who can accept the additional duration of adverse effects, long-course ADT should be offered with postoperative radiotherapy. Funding Cancer Research UK, UK Research and Innovation (formerly Medical Research Council), and Canadian Cancer Society

Caractérisation des NO synthases de Klebsormidium nitens

Nitric oxide (NO) is an important cellular signaling molecule regulating various physiological processes, in both animals and plants. In animals, NO synthesis is mainly catalyzed by NO synthase (NOS) enzymes. In plants, NOS-like activities sensitive to mammalian NOS inhibitors have been measured, although no sequences encoding mammalian NOS have been found in land plants. Interestingly, we identified NOS-like sequences in about twenty algae species. These latter include the filamentous Charophyta green algae Klebsormidium nitens, a biological model to study the early transition step from aquatic algae to land plants. Currently, two NOS were identified in K. nitens genome: i) KnNOS1 which possesses classical mammalian NOS architecture consisting of oxygenase and reductase domains, ii) KnNOS2 displaying a large C-ter extension containing a globin domain.The presence of NOS of great molecular diversity in several algal species while absent from terrestrial plants raises questions about the evolution of this enzyme family in photosynthetic organisms.We initiated the functional characterization of KnNOS by analyzing their primary sequences. From the protein primary sequences, predictive models of the 3D structure of KnNOS were made via AlphaFold and comparison with existing models of mammalian NOS suggested that both KnNOS are functional. Study of the phylogenetic position of KnNOS in comparison to other NOS described in eukaryotes, indicate that both NOS of K. nitens could result from a recent duplication event. The study of their mRNA abundance in response to different abiotic stresses revealed differences suggesting a subfonctionnalisation of these two proteins. In order to study protein partners of KnNOS a pull-down strategy was chosen, requiring the production of recombinant KnNOS1 and KnNOS2. Although the production of KnNOS has not yet been completed, promising results have been obtained in a heterologous yeast system. In parallel, we also built the in silico protein–protein interaction network of human NOS using the BioGRID database and human NOS interaction data. Interestingly, genes encoding orthologs of several of these candidates were found in K. nitens genome. Some of these conserved partners are known to be involved in mammalian NOS regulation and represent interesting candidates for further study.This work has provided new information on the NOS family, notably by characterizing the two NOS isoforms of K. nitens and by highlighting putative differences in their function. Molecular tools developed in this study open the way for a deeper characterization of these proteins and will facilitate future investigations of NO signaling in the green lineage.Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule de signalisation cellulaire ubiquitaire. Chez les animaux, la synthèse du NO est principalement catalysée par une famille d’enzyme : les NO synthase (NOS). Chez les plantes, des activités de type NOS sensibles aux inhibiteurs de NOS de mammifères ont été mesurées, bien qu'aucune séquence codant pour des NOS similaires n'y ait été trouvée. De manière intéressante, des séquences NOS-like ont été identifiées chez une vingtaine d’espèces d'algues, et présentent une intéressante diversité structurale en comparaison aux NOS de mammifères. L'algue verte charophyte filamenteuse Klebsormidium nitens, un modèle biologique pour étudier l’adaptation au mode de vie terrestre, a été identifiée au laboratoire comme possédant deux NOS : i) la KnNOS1, qui présente une architecture canonique domaine oxygénase/domaine réductase ii) la KnNOS2, qui possède une structure atypique avec l’adjonction d’un domaine globine dans la partie C-terminale de la protéine.La présence de NOS d’une grande diversité moléculaire au sein de plusieurs espèces d’algue alors qu’elles sont absentes des plantes terrestres questionne sur l’évolution de cette famille d’enzyme chez les organismes photosynthétiques.La caractérisation fonctionnelle des KnNOS a été initiée par l’analyse de leurs séquences primaires nucléotidique et protéique. Depuis les séquences primaires protéiques, des modèles de prédiction de la structure 3D des KnNOS ont été réalisés via AlphaFold et la comparaison avec les modèles existants des NOS de mammifères a suggéré que les deux KnNOS soient fonctionnelles. L’étude de la position phylogénétique des KnNOS en comparaison aux autres NOS décrites chez les eucaryotes indique que les deux NOS de K. nitens pourraient résulter d’un événement de duplication récent. L’étude de l’abondance de leurs ARNm en réponse à différents stress abiotiques a mis en évidence des différences suggérant une sous-fonctionnalisation de ces deux protéines. Afin d’étudier les interactions des KnNOS une stratégie par pull-down a été retenue, nécessitant la production de la protéine recombinante KnNOS1 et KnNOS2. Bien que la production hétérologue des KnNOS n’ait pas encore abouti, des résultats prometteurs ont été obtenus en système hétérologue en levure. En parallèle, nous avons également construit le réseau in silico d'interactions protéine-protéine des NOS humaines en utilisant la base de données BioGRID et les données d'interactions des NOS humaines. Il est intéressant de noter que des gènes codant pour des orthologues de plusieurs de ces candidats ont été trouvés dans le génome de K. nitens. Certains de ces partenaires conservés sont connus pour être impliqués dans la régulation des NOS des mammifères et représentent des candidats intéressants pour une étude plus approfondie.Ce travail de thèse a apporté de nouvelles informations sur la famille des enzymes NOS notamment en caractérisant les deux isoformes de NOS de K. nitens et en mettant en avant des différences dans leur fonctionnement. Les outils moléculaires développés dans ce travail ouvrent la voie vers une caractérisation plus approfondie de ces protéines et va faciliter de futures recherches sur la signalisation NO dans la lignée verte

Caractérisation des NO synthases de l'algue Klebsormidium nitens

Thèse de doctorat, spécialité biochimie, biologie cellulaire et moléculaireNitric oxide (NO) is an important cellular signaling molecule regulating various physiological processes, in both animals and plants. In animals, NO synthesis is mainly catalyzed by NO synthase (NOS) enzymes. In plants, NOS-like activities sensitive to mammalian NOS inhibitors have been measured, although no sequences encoding mammalian NOS have been found in land plants. Interestingly, we identified NOS-like sequences in about twenty algae species. These latter include the filamentous Charophyta green algae Klebsormidium nitens, a biological model to study the early transition step from aquatic algae to land plants. Currently, two NOS were identified in K. nitens genome: i) KnNOS1 which possesses classical mammalian NOS architecture consisting of oxygenase and reductase domains, ii) KnNOS2 displaying a large C-ter extension containing a globin domain. The presence of NOS of great molecular diversity in several algal species while absent from terrestrial plants raises questions about the evolution of this enzyme family in photosynthetic organisms. We initiated the functional characterization of KnNOS by analyzing their primary sequences. From the protein primary sequences, predictive models of the 3D structure of KnNOS were made via AlphaFold and comparison with existing models of mammalian NOS suggested that both KnNOS are functional. Study of the phylogenetic position of KnNOS in comparison to other NOS described in eukaryotes, indicate that both NOS of K. nitens could result from a recent duplication event. The study of their mRNA abundance in response to different abiotic stresses revealed differences suggesting a subfonctionnalisation of these two proteins. In order to study protein partners of KnNOS a pull-down strategy was chosen, requiring the production of recombinant KnNOS1 and KnNOS2. Although the production of KnNOS has not yet been completed, promising results have been obtained in a heterologous yeast system. In parallel, we also built the in silico protein–protein interaction network of human NOS using the BioGRID database and human NOS interaction data. Interestingly, genes encoding orthologs of several of these candidates were found in K. nitens genome. Some of these conserved partners are known to be involved in mammalian NOS regulation and represent interesting candidates for further study. This work has provided new information on the NOS family, notably by characterizing the two NOS isoforms of K. nitens and by highlighting putative differences in their function. Molecular tools developed in this study open the way for a deeper characterization of these proteins and will facilitate future investigations of NO signaling in the green lineage.Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule de signalisation cellulaire ubiquitaire. Chez les animaux, la synthèse du NO est principalement catalysée par une famille d’enzyme : les NO synthase (NOS). Chez les plantes, des activités de type NOS sensibles aux inhibiteurs de NOS de mammifères ont été mesurées, bien qu'aucune séquence codant pour des NOS similaires n'y ait été trouvée. De manière intéressante, des séquences NOS-like ont été identifiées chez une vingtaine d’espèces d'algues, et présentent une intéressante diversité structurale en comparaison aux NOS de mammifères. L'algue verte charophyte filamenteuse Klebsormidium nitens, un modèle biologique pour étudier l’adaptation au mode de vie terrestre, a été identifiée au laboratoire comme possédant deux NOS : i) la KnNOS1, qui présente une architecture canonique domaine oxygénase/domaine réductase ii) la KnNOS2, qui possède une structure atypique avec l’adjonction d’un domaine globine dans la partie C-terminale de la protéine. La présence de NOS d’une grande diversité moléculaire au sein de plusieurs espèces d’algue alors qu’elles sont absentes des plantes terrestres questionne sur l’évolution de cette famille d’enzyme chez les organismes photosynthétiques. La caractérisation fonctionnelle des KnNOS a été initiée par l’analyse de leurs séquences primaires nucléotidique et protéique. Depuis les séquences primaires protéiques, des modèles de prédiction de la structure 3D des KnNOS ont été réalisés via AlphaFold et la comparaison avec les modèles existants des NOS de mammifères a suggéré que les deux KnNOS soient fonctionnelles. L’étude de la position phylogénétique des KnNOS en comparaison aux autres NOS décrites chez les eucaryotes indique que les deux NOS de K. nitens pourraient résulter d’un événement de duplication récent. L’étude de l’abondance de leurs ARNm en réponse à différents stress abiotiques a mis en évidence des différences suggérant une sous-fonctionnalisation de ces deux protéines. Afin d’étudier les interactions des KnNOS une stratégie par pull-down a été retenue, nécessitant la production de la protéine recombinante KnNOS1 et KnNOS2. Bien que la production hétérologue des KnNOS n’ait pas encore abouti, des résultats prometteurs ont été obtenus en système hétérologue en levure. En parallèle, nous avons également construit le réseau in silico d'interactions protéine-protéine des NOS humaines en utilisant la base de données BioGRID et les données d'interactions des NOS humaines. Il est intéressant de noter que des gènes codant pour des orthologues de plusieurs de ces candidats ont été trouvés dans le génome de K. nitens. Certains de ces partenaires conservés sont connus pour être impliqués dans la régulation des NOS des mammifères et représentent des candidats intéressants pour une étude plus approfondie. Ce travail de thèse a apporté de nouvelles informations sur la famille des enzymes NOS notamment en caractérisant les deux isoformes de NOS de K. nitens et en mettant en avant des différences dans leur fonctionnement. Les outils moléculaires développés dans ce travail ouvrent la voie vers une caractérisation plus approfondie de ces protéines et va faciliter de futures recherches sur la signalisation NO dans la lignée verte

"Collectionneurs, collecteurs et marchands d’art asiatique en France 1700-1939. Lancement d’une base de données de l’INHA : Bilan et perspectives"

International audienc

The Launch of a New Open-Access Frenchs-English Database by the Institut national d'histoire de l'art

International audienceScholars affiliated with the inha (Institut national d’histoire de l’art) introduce a new open access online database dedicated to collectors, travelers, military personnel, art dealers, and artists who collected Asian art from 1700–1939

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