Effects of Roux-en-Y gastric bypass surgery on the mRNA and microRNA expression pattern of the upper small intestine: Investigations of jejunal adaptation processes

Die Roux-en-Y-Magen-Bypass-Operation (RYGB) führt neben der Gewichtsreduktion zur Verbesserung der assoziierten Komorbiditäten. Die Prozesse, die den metabolischen Verbesserungen zu Grunde liegen, sind bisher erst wenig verstanden. Als Ziel der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, in welchem Maße ein RYGB zu molekularen Veränderungs- und Adaptationsprozessen im oberen menschlichen Dünndarm beiträgt. Die Untersuchungen basierten auf intestinalen Gewebebiopsien von RYGB-Patienten, die aus Duodenum, Jejunum und Roux-Schenkel entnommen wurden. In den Gewebebiopsien wurden die genomweiten mRNA- und microRNA-Expressionsmuster vermessen. Außerdem wurde untersucht, ob microRNAs als posttranskriptionelle Regulatoren an den beobachteten Expressionsänderungen auf beteiligt sein könnten und welchen Gallensäuren als regulatorische Umweltfaktoren haben. Die genomweiten Expressionsmuster deuten an, dass der Roux-Schenkel ein Jahr nach RYGB als Gewebe mit eigenständigem Expressionsprofil angesehen werden kann. Der Roux-Schenkel wird durch die Expression von Genen charakterisiert, die auf verstärkte metabolische Prozesse wie einen verstärkten Cholesterolmetabolismus, einen erhöhten Transport von Vitaminen und Mikronährstoffen und eine erhöhte Vitamin A Synthese hindeuten. BCMO1, das Schlüsselenzym der Vitamin A Synthese, konnte als Faktor der intestinalen Adaptationsprozesse identifiziert werden, der einer posttranskriptionelle Regulation durch miR-301a unterliegt. Außerdem wird die BCMO1-Proteinmenge durch Cholsäure beeinflusst, was auf einen Einfluss der Mikroumgebung z.B. der veränderten Gallensäureexposition auf die Adaptationsprozesse hindeutet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmals die infolge einer RYGB-Operation auftretenden intestinalen Veränderungs- und Adaptationsprozesse auf molekularer Ebene im Patienten auf. Sie weisen auf regulatorische Mechanismen durch microRNAs und Gallensäuren hin, die zu diesen Veränderungen beitragen können.The worldwide most commonly used bariatric surgery is the Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), which leads to substantial weight reduction and improvement of associated comorbidities. The processes underlying the metabolic benefit are only poorly understood. Thus, the present work adressed the question to what extent a Roux-en-Y gastric bypass surgery led to molecular change and adaptation processes in the upper human small intestine and which mechanisms might regulate these processes. The investigations based on intestinal tissue biopsies of RYGB patients obtained from duodenum, jejunum and Roux limb. In the tissue biopsies, the genome-wide mRNA and microRNA expression patterns were analysed. In addition it was investigated whether microRNAs might be involved as post-transcriptional regulators of the observed expression changes as well as the influence of environmental factors like bile acids. The genome-wide expression patterns suggested that the Roux limb representes a tissue with a distinct expression profile, which showed high similarity to the microRNA expression patterns of duodenum. The Roux limb is characterized by genes indicating enhanced metabolic processes such as increased cholesterol metabolism, increased transport of vitamins and micronutrients and increased vitamin A synthesis. BCMO1, the key enzyme of vitamin A synthesis, was identified as a factor of intestinal adaptation processes, which is post-transcriptionally regulated by miR-301a. In addition, the BCMO1 protein amount is affected by cholic acid, indicating an influence of the microenvironment, like changes in bile acid exposure, on the intestinal adaptation processes. The results show for the first time the effect of RYGB surgery on the intestinal change and adaptation processes on molecular level in patient. They indicated an cobtribution of microRNAs and bile acids to these changes