Longitudinale Veränderungen der kortikalen Dicke von Adoleszent*innen mit Autismus-Spektrum-Störung und deren Assoziation mit restriktiven und repetitiven Verhaltensweisen

Der Artikel „Longitudinal changes in cortical thickness in adolescents with autism spectrum disorder and their association with restricted and repetitive behaviors“ von Bieneck et al. (2021), veröffentlicht in „Genes“, beschäftigt sich mit der Frage nach einem Zusammenhang zwischen der intra-individuellen Entwicklung der Kortexdicke von Adoleszent*innen mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und der Schwere restriktiver und repetitiver Verhaltensweisen (restricted and repetitive behaviors = RRB) im Verlauf dieser Lebensphase. Darüber hinaus untersuchen wir potentielle Anreicherungen von Genen, bei denen eine Assoziation mit ASS bekannt ist, in entsprechenden Hirnregionen mit abweichender Entwicklung der Kortikalen Dicke (Cortical Thickness = CT). Ziel der Studie ist es mikroskopische und makroskopische Ätiologien der ASS miteinander zu verknüpfen und diese entsprechenden klinischen Phänotypen zuzuordnen. Die Basis dieser Forschungsarbeit bilden Daten, die im Rahmen einer longitudinalen Studie zur Gehirnentwicklung bei ASS während der Adoleszenz an der Kinder- und Jugendpsychiatrie des Universitätsklinikums in Frankfurt erhoben worden sind. Die Stichprobe setzt sich zusammen aus insgesamt 70 Proband*innen im Alter zwischen 11 und 18 Jahren zum ersten Testzeitpunkt (T1), davon N=33 mit diagnostizierter ASS und N=37 neurotypische Kontrollen. Alle Proband*innen erhalten im ersten Jahr (T1) einen strukturellen Magnetresonanztomographie-Scan (sMRT), der im Abstand von zwei Jahren (T2) wiederholt wird. Die Quantifizierung der Symptomschwere erfolgt in beiden Gruppen mittels eines klinischen Fragebogens zu restriktivem und repetitivem Verhalten an beiden Messzeitpunkten (T1, T2). Die sMRT-Scans durchlaufen für die Auswertung ein Softwarepaket, um eine virtuelle Rekonstruktion der kortikalen Oberfläche von jedem T1-gewichteten Bild abzuleiten. Die Software gibt die intraindividuelle Veränderung der CT an jedem Vertex an. Mittels statistischer Analysen unter Verwendung eines generalisierten linearen Modells (GLM) werden Vertex-weise Unterschiede in der Veränderung der CT zwischen beiden Gruppen herausgearbeitet und mit der Änderung der Symptomschwere von RRBs korreliert. Der dritte Schritt der Analyse umfasst die Auswertung potentieller genetischer Korrelate atypischer CT-Entwicklung der Adoleszent*innen mit ASS. Hierfür wird ein Hirnatlas (Allen Human Brain Atlas) hinzugezogen, der Informationen zur räumlichen Verteilung der Expression von Genen im menschlichen Cortex enthält. Dieser wird mit den Hirnregionen, die eine abweichende Veränderung der CT in Autist*innen zeigen, abgeglichen, und eine entsprechende Liste an Genen wird abgeleitet. Es folgt eine Analyse dieser Genliste im Hinblick auf Anreicherungen von Genen, die in Verbindung mit ASS stehen. Dieser Vorgang wird mit den Hirnregionen wiederholt, die eine Korrelation der abweichenden CT-Entwicklung mit der Veränderung der Symptomschwere von RRBs in den autistischen Teilnehmenden zeigen. Die daraus gewonnene Genliste wird auf eine vermehrte Anreicherung (i.e. Enrichment) von Genen untersucht, die in Verbindung mit restriktivem und repetitivem Verhalten stehen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen eine signifikant verminderte Abnahme der CT in verschiedenen Hirnregionen von Personen mit ASS, die funktionell mit autistischen Symptomen und Verhaltensweisen gekoppelt sind. Eben diese Regionen zeigen zudem eine vermehrte Anreicherung von Genen, die ebenfalls eine Assoziation mit ASS aufweisen. Eine Verbindung von strukturellen und klinischen Parametern zeigt sich durch die Korrelation abnehmender CT in bestimmten Hirnregionen mit einer verminderten Schwere restriktiver und repetitiver Verhaltensweisen im Verlauf. Diese Untersuchungen weisen auf Verbindungen des neuroanatomischen Parameters CT mit genetischen Grundlagen der ASS hin und zeigen einen Zusammenhang dieser Korrelationen mit unterschiedlichen Ausprägungen des klinischen autistischen Phänotyps.The study “Longitudinal changes in cortical thickness in adolescents with autism spectrum disorder and their association with restricted and repetitive behaviors” by Bieneck et al. (2021) published in “Genes” examines intra- and inter-individual differences in the developmental trajectory of cortical thickness (CT) in childhood and adolescence, as well as their genomic underpinnings, in 33 individuals with autism spectrum disorder (ASD) and 37 typically developing controls (TD; aged 11–18 years). Moreover, Bieneck et al. link regional atypical CT development to intra-individual variations in restricted and repetitive behavior (RRB) over a two-year time period. Last, gene enrichment for genes known to be associated with ASD at a genetic and transcriptomic level within the spatial patterns of the neuroanatomical differences in CT is tested. The aim of this study is to establish the link between microscopic and macroscopic pathology in ASD, as well as their relationship with different clinical ASD phenotypes. This study used data provided by an ongoing longitudinal study examining brain development during adolescence in individuals with ASD and in TD controls at two timepoints (T1, T2) separated by ~2 years. Structural magnetic resonance imaging scans (sMRI) are acquired at T1 and T2 for each participant (N=70). Differences in variations in RRB between ASD and TD are measured by a clinical questionnaire at both timepoints. For virtual reconstruction of the cortical surface of each sMRI scan, a software package is used to measure intraindividual differences in CT at each vertex. Using a general linear model (GLM), vertex-wise between-group differences in CT and their correlations with changes in symptom severity of RRB are examined. The third step of the analysis links observed differences in the CT trajectory of participants with ASD to potential genetic underpinnings. Therefore, the spatial gene expression data, provided by the Allan human brain atlas (AHBA), is compared to the brain regions with altering CT trajectories in ASD. The resulting gene list is tested for an enrichment of genes that have previously been linked to ASD on the genetic and transcriptomic level. This step is re-run for brain regions showing an association between altering CT development and change in RRB severity in the ASD group. Subsequently, a gene enrichment analysis is performed to test for an enrichment of genes that have previously been associated with RRB. The results of this study show significantly reduced cortical thinning in individuals with ASD in several of the brain regions functionally related to wider autism symptoms and traits (e.g., fronto-temporal and cingulate cortices) compared to TD. Intra-individual differences in CT development also correlate with within-subject variability in changes of RRB severity. Furthermore, we report that the spatial patterns of the neuroanatomical differences in CT development are enriched for genes known to be associated with ASD at a genetic and transcriptomic level. However, there was no enrichment for RRB-linked-genes in brain regions with a correlation between RRB symptom severity and change in CT. These findings represent an important step towards characterizing the neuroanatomical underpinnings of ASD across development based upon measures of CT. Moreover, they provide important novel insights into the link between microscopic and macroscopic pathology in ASD, as well as their relationship with different clinical ASD phenotypes

Longitudinal changes in cortical thickness in adolescents with autism spectrum disorder and their association with restricted and repetitive behaviors

The neuroanatomy of autism spectrum disorder (ASD) shows highly heterogeneous developmental trajectories across individuals. Mapping atypical brain development onto clinical phenotypes, and establishing their molecular underpinnings, is therefore crucial for patient stratification and subtyping. In this longitudinal study we examined intra- and inter-individual differences in the developmental trajectory of cortical thickness (CT) in childhood and adolescence, and their genomic underpinnings, in 33 individuals with ASD and 37 typically developing controls (aged 11–18 years). Moreover, we aimed to link regional atypical CT development to intra-individual variations in restricted and repetitive behavior (RRB) over a two-year time period. Individuals with ASD showed significantly reduced cortical thinning in several of the brain regions functionally related to wider autism symptoms and traits (e.g., fronto-temporal and cingulate cortices). The spatial patterns of the neuroanatomical differences in CT were enriched for genes known to be associated with ASD at a genetic and transcriptomic level. Further, intra-individual differences in CT correlated with within-subject variability in the severity of RRBs. Our findings represent an important step towards characterizing the neuroanatomical underpinnings of ASD across development based upon measures of CT. Moreover, our findings provide important novel insights into the link between microscopic and macroscopic pathology in ASD, as well as their relationship with different clinical ASD phenotypes