Activation du Récepteur Minéralocorticoïde vasculaire et néphrotoxicité de la ciclosporine

Cyclosporine A (cyclo) is a widely used drug in kidney transplantation: its anticalcineurin actioninhibits T lymphocytes activation and prevents allograft rejection. Despite a huge benefit on graftsurvival, cyclo exerts a side effect that limits its use: nephrotoxicity. Vasculotoxicity appears to becentral: cyclo enhances renal vasoconstriction by altering vasoactive factors and vascular smoothmuscle cells (VSMC) response to vasoactive factors. Beyond its effects on sodium reabsorption,Mineralocorticoid Receptor (MR) acts on vascular tone by modulating both endothelial and VSMCresponses to vasoactive factors. Our working hypothesis was that MR could participate to cycloinducedvasoconstriction and that MR inactivating (pharmacologically or genetically) could alleviatecyclo-induced nephrotoxicity. Two genetically MR-knock out (MR-KO) were generated: inendothelial or VSMC. Only VSMC MR-KO mice were protected from cyclo-induced nephrotoxicity.We also show that such an effect was mediated by vascular tone modulation. This prevention was alsoconferred by the systemic pharmacological antagonism of MR (by canrenoate) in mice but not duringnephrotoxicity induced by tacrolimus (another anticalcineurine drug used in kidney transplantation).Then, we proposed to use MR pharmacological antagonism in humans (by eplerenone) during kidneytransplantation. We first had to prove its safety in such a population. Among 31 cyclo-treated patients,only 9 developed hyperkalemia (>5mmol/L) and none presented serious side effect. We propose akalemia higher than 4.35mmol/L at baseline to be the marker of a higher risk of developinghyperkalemia under treatment. The efficiency of eplerenone to prevent/alleviate cyclo-inducednephrotoxicity during kidney transplantation should be tested during a randomized controlled trial.La ciclosporine est un traitement immunosuppresseur très utilisé : elle inhibe l'activation des lymphocytes T via la calcineurine. Sa néphrotoxicité limite son utilisation : la ciclosporine induit une augmentation de la vasoconstriction ainsi qu'une augmentation de la réponse des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) aux agents vasoactifs. Le récepteur minéralocorticoïde (RM), au-delà de ses effets sur la réabsorption sodée, agit sur le tonus vasculaire en modulant la réponse des cellules (endothéliales et musculaires lisses) vasculaires aux agents vasoactifs. Notre hypothèse était que le RM pouvait participer à l'action vasoconstrictrice de la ciclosporine ; son inactivation pourrait limiter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Deux modèles de souris ont été invalidés génétiquement pour le RM : dans les cellules endothéliales et les CMLV (KO-RM CMLV). Seules les souris KO-RM CMLV étaient protégées contre la néphrotoxicité de la ciclosporine. Ces effets impliquent une action sur le tonus vasculaire rénal. L'antagonisme pharmacologique du RM (par le canrénoate) administré per os confère la même protection. En revanche, la néphrotoxicité induite par le tacrolimus (une autre anticalcineurine) n'est pas prévenue par l'antagonisme du RM. Utiliser un antagoniste sélectif du RM (l'éplérénone) pourrait prévenir la néphrotoxicité de la ciclosporine. Nous avons prouvé sa bonne tolérance en association à la ciclosporine chez les patients transplantés et insuffisants rénaux chroniques. Une kaliémie supérieure à 4,35mmol/L à l'initiation indique un sur-risque de développer une hyperkaliémie. L'efficacité reste à démontrer au cours d'un essai prospectif et randomisé

Neddylation Inhibition Sensitises Renal Medullary Carcinoma Tumours to Platinum Chemotherapy

BACKGROUND: Renal medullary carcinoma (RMC) is a highly aggressive cancer in need of new therapeutic strategies. The neddylation pathway can protect cells from DNA damage induced by the platinum-based chemotherapy used in RMC. We investigated if neddylation inhibition with pevonedistat will synergistically enhance antitumour effects of platinum-based chemotherapy in RMC. METHODS: We evaluated the IC50 concentrations of the neddylation‐activating enzyme inhibitor pevonedistat in vitro in RMC cell lines. Bliss synergy scores were calculated using growth inhibition assays following treatment with varying concentrations of pevonedistat and carboplatin. Protein expression was assessed by western blot and immunofluorescence assays. The efficacy of pevonedistat alone or in combination with platinum‐based chemotherapy was evaluated in vivo in platinum‐naïve and platinum‐experienced patient‐derived xenograft (PDX) models of RMC. RESULTS: The RMC cell lines demonstrated IC50 concentrations of pevonedistat below the maximum tolerated dose in humans. When combined with carboplatin, pevonedistat demonstrated a significant in vitro synergistic effect. Treatment with carboplatin alone increased nuclear ERCC1 levels used to repair the interstrand crosslinks induced by platinum salts. Conversely, the addition of pevonedistat to carboplatin led to p53 upregulation resulting in FANCD2 suppression and reduced nuclear ERCC1 levels. The addition of pevonedistat to platinum‐based chemotherapy significantly inhibited tumour growth in both platinum‐naïve and platinum‐experienced PDX models of RMC (p \u3c .01). CONCLUSIONS: Our results suggest that pevonedistat synergises with carboplatin to inhibit RMC cell and tumour growth through inhibition of DNA damage repair. These findings support the development of a clinical trial combining pevonedistat with platinum-based chemotherapy for RMC

Mineralocorticoid Receptor activation and cyclosporine A-induced nephrotoxicity

La ciclosporine est un traitement immunosuppresseur très utilisé : elle inhibe l'activation des lymphocytes T via la calcineurine. Sa néphrotoxicité limite son utilisation : la ciclosporine induit une augmentation de la vasoconstriction ainsi qu'une augmentation de la réponse des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) aux agents vasoactifs. Le récepteur minéralocorticoïde (RM), au-delà de ses effets sur la réabsorption sodée, agit sur le tonus vasculaire en modulant la réponse des cellules (endothéliales et musculaires lisses) vasculaires aux agents vasoactifs. Notre hypothèse était que le RM pouvait participer à l'action vasoconstrictrice de la ciclosporine ; son inactivation pourrait limiter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Deux modèles de souris ont été invalidés génétiquement pour le RM : dans les cellules endothéliales et les CMLV (KO-RM CMLV). Seules les souris KO-RM CMLV étaient protégées contre la néphrotoxicité de la ciclosporine. Ces effets impliquent une action sur le tonus vasculaire rénal. L'antagonisme pharmacologique du RM (par le canrénoate) administré per os confère la même protection. En revanche, la néphrotoxicité induite par le tacrolimus (une autre anticalcineurine) n'est pas prévenue par l'antagonisme du RM. Utiliser un antagoniste sélectif du RM (l'éplérénone) pourrait prévenir la néphrotoxicité de la ciclosporine. Nous avons prouvé sa bonne tolérance en association à la ciclosporine chez les patients transplantés et insuffisants rénaux chroniques. Une kaliémie supérieure à 4,35mmol/L à l'initiation indique un sur-risque de développer une hyperkaliémie. L'efficacité reste à démontrer au cours d'un essai prospectif et randomisé.Cyclosporine A (cyclo) is a widely used drug in kidney transplantation: its anticalcineurin actioninhibits T lymphocytes activation and prevents allograft rejection. Despite a huge benefit on graftsurvival, cyclo exerts a side effect that limits its use: nephrotoxicity. Vasculotoxicity appears to becentral: cyclo enhances renal vasoconstriction by altering vasoactive factors and vascular smoothmuscle cells (VSMC) response to vasoactive factors. Beyond its effects on sodium reabsorption,Mineralocorticoid Receptor (MR) acts on vascular tone by modulating both endothelial and VSMCresponses to vasoactive factors. Our working hypothesis was that MR could participate to cycloinducedvasoconstriction and that MR inactivating (pharmacologically or genetically) could alleviatecyclo-induced nephrotoxicity. Two genetically MR-knock out (MR-KO) were generated: inendothelial or VSMC. Only VSMC MR-KO mice were protected from cyclo-induced nephrotoxicity.We also show that such an effect was mediated by vascular tone modulation. This prevention was alsoconferred by the systemic pharmacological antagonism of MR (by canrenoate) in mice but not duringnephrotoxicity induced by tacrolimus (another anticalcineurine drug used in kidney transplantation).Then, we proposed to use MR pharmacological antagonism in humans (by eplerenone) during kidneytransplantation. We first had to prove its safety in such a population. Among 31 cyclo-treated patients,only 9 developed hyperkalemia (>5mmol/L) and none presented serious side effect. We propose akalemia higher than 4.35mmol/L at baseline to be the marker of a higher risk of developinghyperkalemia under treatment. The efficiency of eplerenone to prevent/alleviate cyclo-inducednephrotoxicity during kidney transplantation should be tested during a randomized controlled trial

Risk factors for developing mild hyperkalemia under treatment.

<p>Receiver-operating characteristic (ROC) curves for <b>(A)</b> serum potassium and <b>(B)</b> serum bicarbonate at baseline.</p

Safety of Eplerenone for Kidney-Transplant Recipients with Impaired Renal Function and Receiving Cyclosporine A

<div><p>Background</p><p>Animal studies have highlighted the role of vascular mineralocorticoid receptor during Cyclosporine A-induced nephrotoxicity. Mineralocorticoid receptor antagonists could improve kidney survival but are not commonly used during renal impairment and in association with several immunosuppressive drugs due to a supposed higher risk of adverse events. We tested the tolerance of eplerenone according to its expected adverse events: hyperkalemia, metabolic acidosis, hypotension, acute kidney failure, or any other adverse event.</p><p>Methods</p><p>We conducted a single-center, prospective, open-label study in 31 kidney-transplant recipients with impaired renal function (30 and 50 mL/min/1.73m²) and receiving cyclosporine A. All patients received eplerenone 25 mg/d for 8 weeks. Serum potassium, renal function and expected adverse events were closely monitored.</p><p>Results</p><p>Eight patients experienced mild hyperkalemia (>5 mmol/L), one moderate hyperkalemia (>5.5 mmol/L) and had to receive potassium-exchange resin. No severe hyperkalemia (>6 mmol/L) occurred. One acute kidney failure was observed, secondary to diarrhea. Basal serum potassium and bicarbonate were independently associated with a higher risk of developing mild hyperkalemia (>5 mmol/L) under treatment (OR 6.5, <i>p</i> = 0.003 and 0.7, <i>p</i> = 0.007, respectively). A cut-off value of 4.35 mmol/L for basal serum potassium was the best factor to predict the risk of developing mild hyperkalemia (>5 mmol/L).</p><p>Conclusions</p><p>Until eGFR falls to 30 mL/min/1.73m², eplerenone could be safely given to kidney-transplant recipients receiving cyclosporine A, if kalemia is closely monitored. When renal function is impaired and if basal kalemia is >4.35 mmol/L, then clinicians should properly balance risk and benefit of eplerenone use and offer dietary advice. An adequately powered prospective randomized study is now needed to test its efficiency (and safety) in this population.</p><p>Trial Registration</p><p>ClinicalTrials.gov <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01834768" target="_blank">NCT01834768</a></p></div

Les « vulnérables » à la COVID-19: Essai de quantification

En France, l'entame d'une sortie du confinement depuis le 11 mai s'est accompagnée de préconisations visant à réduire les contacts pour les populations dites « vulnérables », c'est-à-dire à risque accru de formes graves de Covid-19 en raison de leur âge ou de leurs pathologies. Ainsi, le décret du 5 mai 2020 définit la « vulnérabilité » au sens de l'article 20 de la Loi du 25 avril 2020, c'est-à-dire comme pouvant donner droit au dispositif d'activité partielle. Selon nos estimations, en excluant les critères liés à l'âge, la France métropolitaine compte 12,6 millions de personnes vulnérables soit 24 % de la population. Même si la prévalence des pathologies à risque est liée à l'âge, elle reste importante aux âges actifs et même si un nombre important de personnes vulnérables sont hors de l'emploi, en raison de leur âge, mais aussi de la sélection par la santé dans l'emploi, ce sont 4,8 millions de personnes vulnérables qui occupent un emploi, soit 17,5 % des personnes en emploi. Si la pratique du télétravail est théoriquement possible pour certains ces travailleurs, 3,5 millions d'actifs occupés répondraient aux critères de vulnérabilité sans possibilité de travailler à distance dont 2,8 millions de salariés. Ceux-ci sont concentrés parmi les artisans et les commerçants, les ouvriers et dans une moindre mesure les employés. De même, les salariés des secteurs de l'agriculture, du commerce, de la construction, ou encore de l'industrie agroalimentaire sont plus impactés du fait à la fois d'une prévalence plus forte de la vulnérabilité et d'autre part d'une propension à télétravailler plus faible que les cadres ou les professions intermédiaires. Selon nos estimations, sous l'hypothèse que l'ensemble des salariés éligibles à l'activité partielle pour vulnérabilité y recourt, et sous l'hypothèse que ces derniers ne sont pas déjà en activité partielle pour cause de baisse de l'activité de leur entreprise, l'indemnisation des 2,8 millions de salariés concernés coûterait 2,8 milliards d'euros par mois à l'État et l'Unedic et 400 millions d'euros aux entreprises. Si la question du recours aux dispositifs de protection, que nous discutons en détail, est centrale pour appréhender les conséquences économiques de la protection des salariés vulnérables, notre évaluation permet d'estimer l'impact économique de mesures de reconfinement ciblées qui pourraient être mises en place en cas de rebond épidémique et qui se traduiraient par un retrait systématique des personnes vulnérables en emploi ne pouvant pas télétravailler. Ces mesures ciblées permettraient d'atténuer le choc économique d'un reconfinement

Risk factors for developing mild hyperkalemia under treatment.

<p>Receiver-operating characteristic (ROC) curves for <b>(A)</b> serum potassium and <b>(B)</b> serum bicarbonate at baseline.</p

Eplerenone induced mild hyperkalemia.

<p><b>(A)</b> Kalemia increased from day 2 (D2) and became stable during the treatment period. <b>(B)</b> Systolic blood pressure (SBP), <b>(C)</b> body weight, and <b>(D)</b> serum bicarbonate did not change during the treatment period. Data are represented as their median and range (whiskers). * <i>p</i> <0.05 <i>vs</i>. D0.</p

Design of the EpleCsAT: Safety trial.

<p>Sequential inclusion was performed: 14 patients during step 1; then 17 new patients during step 2.</p